Pembrolizumab in combinazione con chemioterapia R-ICE nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario (P+R-ICE)

Criterio di inclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B CD20+ve istologicamente provato, preferibilmente con materiale diagnostico sufficiente, ottenuto alla diagnosi o alla recidiva (quest'ultima è preferibile) che sia disponibile per l'inoltro al Servizio di diagnostica dei tumori ematologici (HMDS) per la profilazione dell'espressione genica e centrale revisione della patologia
• Refrattaria o recidiva a seguito di trattamenti di prima linea o di seconda linea con rituximab in concomitanza con chemioterapia a base di antraciclina o antracenedione o simili (etoposide consentito in caso di comorbidità).

La malattia refrattaria deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

• Risposta parziale continua (PR) dalla cessazione del trattamento di prima linea. Si raccomanda vivamente che il linfoma venga riconfermato dalla biopsia, tuttavia, se queste procedure sono ritenute inappropriate, l'IC può determinare l'idoneità dopo la revisione dei risultati di imaging e della storia della malattia.
• Continuazione della malattia stabile (SD) dalla cessazione del trattamento di prima linea. La riconferma del linfoma mediante biopsia (preferita) è raccomandata ma non obbligatoria.

• Malattia progressiva (PD). La biopsia o la riconferma del linfoma sono raccomandate ma non obbligatorie.

  • Potenzialmente idoneo per la terapia ad alte dosi e il salvataggio delle cellule progenitrici del sangue periferico in caso di risposta
  • Le lesioni positive mostrate alla PET-TC basale devono essere compatibili con i siti tumorali anatomici definiti dalla TC.
  • Almeno 2 lesioni/nodi delimitati con asse lungo >1,5 cm e asse corto pari a 1,0 cm o 1 lesione/nodo chiaramente delimitato con asse lungo >2,0 cm e asse corto pari a 1,0 cm
  • La precedente tossicità correlata alla terapia dovrebbe essersi risolta a un grado che lo sperimentatore ritiene appropriato per iniziare un ulteriore trattamento
  • Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
  • Ha fornito il consenso informato scritto
  • Disponibilità a usare una contraccezione accettabile (vedere paragrafo 4.6)
  • A partire dai 18 anni

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento del cancro al linfoma oltre la terza linea
• Radioterapia o farmaci citotossici entro due settimane dal trattamento di prova
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla registrazione dello studio. Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, più di 4 settimane fa, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Trattamento con qualsiasi farmaco senza licenza entro 4 settimane dal trattamento di prova
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione
• Grado di neuropatia periferica preesistente >2
• Malattie cardiache clinicamente significative (incl. angina instabile, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia, LVEF corrente <40%) entro 6 mesi dalla registrazione
• Qualsiasi condizione medica incontrollata significativa o nota ipersensibilità ai farmaci in studio
• Malattia infettiva cronica o in corso che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale come, ma non limitato a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie e tubercolosi.
• - Altri tumori maligni pregressi o in corso entro 2 anni prima della registrazione a meno che, a parere dello sperimentatore, non controindicano la partecipazione allo studio. Sono ammissibili i soggetti che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
• Noto coinvolgimento del SNC
• Positività sierologica per epatite B, C o infezione nota da HIV. Come da standard di cura, prima dell'inizio dell'immunochemioterapia, i risultati della sierologia dell'epatite devono essere noti prima dell'inizio della terapia.

I risultati positivi del test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva) non saranno idonei.

I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e HBcAb totale positivo) non saranno idonei.

Saranno idonei i pazienti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) dopo la vaccinazione.

I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV

• Screening dei valori di laboratorio:

  • piastrine <75x109/L (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del midollo osseo)
  • neutrofili <1,0x109/L (a meno che non siano dovuti al coinvolgimento del linfoma del midollo osseo)
  • creatinina >2,0 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta a linfoma o a meno che la clearance della creatinina non sia >50 ml/min)
  • bilirubina totale > 1,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta a linfoma o a una storia nota di malattia di Gilbert)
  • ALT/AST > 2,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuto a linfoma)
  • fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta a linfoma)
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide saranno idonei così come i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato a una dose stabile di insulina).
• Pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico.
• Vaccinazione dal vivo entro 28 giorni dal trattamento in studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile dovrebbero avere un test di gravidanza negativo.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di pembrolizumab.
• Precedente trattamento con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Uso di corticosteroidi >10 mg/die di prednisolone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma.

È necessario documentare che i pazienti che ricevono un trattamento con corticosteroidi con <10 mg/die di prednisolone o equivalente abbiano assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1. Se il trattamento con glucocorticoidi è urgentemente necessario per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento in studio, il prednisolone 100 mg o equivalente potrebbe essere somministrato per un massimo di 14 giorni come pre-fase. Una dose fino a 10 mg o prednisolone o equivalente può essere utilizzata durante la fase di screening per controllare i sintomi.