Pembrolizumab i kombination med R-ICE kemoterapi ved recidiverende/refraktært diffust stort B-cellet lymfom (P+R-ICE)

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret CD20+ve diffust storcellet B-celle lymfom, fortrinsvis med tilstrækkeligt diagnostisk materiale, opnået enten ved diagnose eller tilbagefald (sidstnævnte er at foretrække), som er tilgængeligt til at videresende til Haematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) for genekspressionsprofilering og central patologisk gennemgang
• Refraktær over for, eller tilbagefald efter, første- eller andenlinjebehandlinger med rituximab samtidig med antracyclin- eller anthracendionbaseret kemoterapi eller lignende (etoposid tilladt, hvis comorbid).

Refraktær sygdom skal opfylde en af ​​følgende:

• Fortsat partiel respons (PR) fra afslutning af førstelinjebehandling. Det anbefales kraftigt, at lymfomet genbekræftes ved biopsi, men hvis disse procedurer anses for at være uhensigtsmæssige, kan CI afgøre berettigelsen efter gennemgang af billeddannelsesresultaterne og sygdomshistorien.
• Fortsat stabil sygdom (SD) fra afslutning af førstelinjebehandling. Genbekræftelse af lymfomet ved biopsi (foretrukket) anbefales, men ikke obligatorisk.

• Progressiv sygdom (PD). Biopsi eller genbekræftelse af lymfomet anbefales, men ikke obligatorisk.

  • Potentielt berettiget til højdosisbehandling og redning af perifere blodprogenitorceller i tilfælde af respons
  • Positive læsioner vist på baseline PET-CT skal være kompatible med CT-definerede anatomiske tumorsteder.
  • Mindst 2 afgrænsede læsioner/knudepunkter med en lang akse >1,5 cm og en kort akse svarende til 1,0 cm eller 1 tydeligt afgrænset læsion/knude med en lang akse >2,0 cm og kort akse på 1,0 cm
  • Tidligere behandlingsrelateret toksicitet bør have forsvundet til en grad, som investigator finder passende for at påbegynde yderligere behandling
  • ECOG Performance Status 0 - 1
  • Har givet skriftligt informeret samtykke
  • Villig til at bruge acceptabel prævention (se afsnit 4.6)
  • 18 år eller derover

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere lymfomkræftbehandling ud over tredje linje
• Strålebehandling eller cellegift inden for to uger efter forsøgsbehandling
• Større operation inden for 4 uger efter forsøgsregistrering. Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation for mere end 4 uger siden, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Behandling med ethvert ulicenseret lægemiddel inden for 4 uger efter forsøgsbehandling
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering
• Eksisterende perifer neuropati grad >2
• Klinisk signifikant hjertesygdom (inkl. ustabil angina, akut myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt, en aktuel LVEF på <40 %) inden for 6 måneder efter registrering
• Enhver betydelig ukontrolleret medicinsk tilstand eller kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne
• Kronisk eller aktuel infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling, såsom, men ikke begrænset til, kronisk nyreinfektion, kronisk brystinfektion med bronkiektasi og tuberkulose.
• Anden tidligere eller nuværende malignitet inden for 2 år før registrering, medmindre det efter investigatorens mening ikke kontraindicerer deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der har en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom, er kvalificerede
• Kendt CNS involvering
• Serologisk positivitet for hepatitis B, C eller kendt HIV-infektion. I henhold til standardbehandling bør resultaterne af hepatitis-serologi være kendt før påbegyndelse af behandling.

Positive testresultater for kronisk HBV-infektion (defineret som positiv HBsAg-serologi) vil ikke være kvalificerede.

Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) vil ikke være kvalificerede.

Patienter, der har beskyttende titre af hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb) efter vaccination, vil være berettigede.

Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA

• Screening laboratorieværdier:

  • blodplader <75x109/L (medmindre det skyldes lymfom involvering af knoglemarven)
  • neutrofiler <1,0x109/L (medmindre det skyldes lymfom involvering af knoglemarven)
  • kreatinin >2,0 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom eller med mindre kreatininclearance >50 ml/min.)
  • total bilirubin >1,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom eller en kendt historie med Gilberts sygdom)
  • ALAT/AST >2,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom)
  • alkalisk fosfatase >2,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom)
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis (patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon vil være berettiget, ligesom patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin).
• Patienter, der tidligere har gennemgået allogen transplantation.
• Levende vaccination inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling.
• Drægtige eller ammende hunner. Kvinder i den fødedygtige alder bør have negativ graviditetstest.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i pembrolizumab-formuleringen.
• Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Kortikosteroidbrug >10 mg/dag af prednisolon eller tilsvarende, til andre formål end til kontrol af lymfomsymptomer.

Patienter, der får kortikosteroidbehandling med <10 mg/dag af prednisolon eller tilsvarende, skal dokumenteres at have en stabil dosis af mindst 4 ugers varighed før starten af ​​cyklus 1. Hvis glukokortikoidbehandling er påtrængende nødvendig for kontrol af lymfomsymptomer før start af studiebehandling, kan prednisolon 100 mg eller tilsvarende gives i maksimalt 14 dage som en præfase. En dosis på op til 10 mg eller prednisolon eller tilsvarende kan anvendes under screeningsfasen for at kontrollere symptomer.