Pembrolizumab i kombination med R-ICE-kemoterapi vid återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom (P+R-ICE)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisat CD20+ve diffust storcelligt B-cellslymfom, helst med tillräckligt med diagnostiskt material, erhållet antingen vid diagnos eller återfall (det senare är att föredra) som är tillgängligt att vidarebefordra till Hematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) för genuttrycksprofilering och central patologisk granskning
• Refraktär mot, eller återfall efter, första linjens eller andra linjens behandlingar med rituximab samtidigt med antracyklin eller antracendionbaserad kemoterapi eller liknande (etoposid tillåts om samtidig sjukdom).

Refraktär sjukdom måste uppfylla något av följande:

• Fortsatt partiell respons (PR) från avslutad förstahandsbehandling. Det rekommenderas starkt att lymfomet bekräftas på nytt med biopsi, men om dessa procedurer bedöms vara olämpliga kan CI avgöra lämplighet efter granskning av avbildningsresultaten och sjukdomshistoriken.
• Fortsatt stabil sjukdom (SD) efter avslutad förstahandsbehandling. Återbekräftelse av lymfomet genom biopsi (föredraget) rekommenderas men inte obligatoriskt.

• Progressiv sjukdom (PD). Biopsi eller förnyad bekräftelse av lymfomet rekommenderas men inte obligatoriskt.

  • Potentiellt kvalificerad för högdosbehandling och räddning av perifera blodprogenitorceller i händelse av svar
  • Positiva lesioner som visas på baseline PET-CT måste vara kompatibla med CT-definierade anatomiska tumörställen.
  • Minst 2 avgränsade lesioner/noder med en lång axel >1,5 cm och en kort axel lika med 1,0 cm eller 1 tydligt avgränsad lesion/nod med en lång axel >2,0 cm och kort axel på 1,0 cm
  • Tidigare behandlingsrelaterad toxicitet bör ha lösts till en grad som utredaren anser lämplig för att påbörja ytterligare behandling
  • ECOG-prestandastatus 0 - 1
  • Har lämnat skriftligt informerat samtycke
  • Villig att använda acceptabel preventivmedel (se avsnitt 4.6)
  • 18 år eller äldre

Exklusions kriterier:

• Tidigare lymfomcancerbehandling bortom tredje linjen
• Strålbehandling eller cellgifter inom två veckor efter provbehandling
• Större operation inom 4 veckor efter registrering av försök. Om en patient genomgick en större operation, för mer än 4 veckor sedan, måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet.
• Behandling med något olicensierat läkemedel inom 4 veckor efter provbehandling
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering
• Redan existerande perifer neuropati grad >2
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (inkl. instabil angina, akut hjärtinfarkt, kongestiv hjärtsvikt, en aktuell LVEF på <40 %) inom 6 månader efter registrering
• Alla betydande okontrollerade medicinska tillstånd eller känd överkänslighet mot studieläkemedlen
• Kronisk eller aktuell infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling såsom, men inte begränsat till, kronisk njurinfektion, kronisk bröstinfektion med bronkiektasi och tuberkulos.
• Annan tidigare eller aktuell malignitet inom 2 år före registrering såvida det inte enligt utredarens uppfattning kontraindikerar deltagande i studien. Försökspersoner som har en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom, är berättigade
• Känt CNS-engagemang
• Serologisk positivitet för hepatit B, C eller känd HIV-infektion. Enligt standardvård bör resultaten av hepatitserologi vara kända innan behandlingen påbörjas innan immunokemoterapi påbörjas.

Positiva testresultat för kronisk HBV-infektion (definierad som positiv HBsAg-serologi) kommer inte att vara berättigade.

Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv total HBcAb) kommer inte att vara berättigade.

Patienter som har skyddande titrar av hepatit B ytantikropp (HBsAb) efter vaccination kommer att vara berättigade.

Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA

• Screening laboratorievärden:

  • trombocyter <75x109/L (såvida de inte beror på lymfompåverkan i benmärgen)
  • neutrofiler <1,0x109/L (såvida de inte beror på lymfominblandning i benmärgen)
  • kreatinin >2,0 gånger övre normalgräns (såvida det inte beror på lymfom eller om inte kreatininclearance >50 ml/min)
  • totalt bilirubin >1,5 gånger övre normalgräns (såvida det inte beror på lymfom eller en känd historia av Gilberts sjukdom)
  • ALAT/ASAT >2,5 gånger övre normalgräns (såvida det inte beror på lymfom)
  • alkaliskt fosfatas >2,5 gånger övre normalgräns (såvida det inte beror på lymfom)
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipelt syndrom vaskulit eller glomerulonefrit (patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kommer att vara berättigade, liksom patienter med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil dos insulin).
• Patienter som tidigare har genomgått allogen transplantation.
• Levande vaccination inom 28 dagar efter studiebehandlingen.
• Dräktiga eller ammande honor. Kvinnor i fertil ålder bör ha negativt graviditetstest.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.
• Känd överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller någon komponent i pembrolizumabformuleringen.
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Kortikosteroidanvändning >10 mg/dag av prednisolon eller motsvarande, för andra ändamål än för kontroll av lymfomsymtom.

Patienter som får kortikosteroidbehandling med <10 mg/dag prednisolon eller motsvarande måste dokumenteras ha en stabil dos på minst 4 veckor innan cykel 1 påbörjas. Om glukokortikoidbehandling är akut nödvändig för kontroll av lymfomsymtom innan studiebehandlingen påbörjas, kan prednisolon 100 mg eller motsvarande ges i högst 14 dagar som en förfas. En dos på upp till 10 mg eller prednisolon eller motsvarande kan användas under screeningsfasen för att kontrollera symtomen.