Pembrolizumab in Kombination mit R-ICE-Chemotherapie bei rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (P+R-ICE)

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes CD20 + ve diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, vorzugsweise mit ausreichend diagnostischem Material, erhalten entweder bei Diagnose oder Rezidiv (letzteres ist bevorzugt), das zur Weiterleitung an den Haematological Malignities Diagnostic Service (HMDS) zur Erstellung von Genexpressionsprofilen und zentral verfügbar ist Pathologie Überprüfung
• Refraktär oder rezidiviert nach einer Erstlinien- oder Zweitlinienbehandlung mit Rituximab gleichzeitig mit Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierter Chemotherapie oder ähnlichem (Etoposid erlaubt, wenn komorbid).

Eine refraktäre Erkrankung muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Anhaltendes partielles Ansprechen (PR) nach Beendigung der Erstlinienbehandlung. Es wird dringend empfohlen, das Lymphom durch Biopsie erneut zu bestätigen. Wenn diese Verfahren jedoch als unangemessen erachtet werden, kann das CI nach Überprüfung der Bildgebungsergebnisse und der Krankheitsgeschichte die Eignung bestimmen.
• Anhaltende stabile Erkrankung (SD) nach Beendigung der Erstlinienbehandlung. Eine erneute Bestätigung des Lymphoms durch Biopsie (bevorzugt) wird empfohlen, ist aber nicht obligatorisch.

• Progressive Erkrankung (PD). Eine Biopsie oder erneute Bestätigung des Lymphoms wird empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich.

  • Potenziell geeignet für eine Hochdosistherapie und die Rettung peripherer Blutvorläuferzellen im Falle eines Ansprechens
  • Positive Läsionen, die im Ausgangs-PET-CT gezeigt werden, müssen mit CT-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sein.
  • Mindestens 2 abgegrenzte Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse von 1,0 cm oder 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und einer kurzen Achse von 1,0 cm
  • Die frühere therapiebedingte Toxizität sollte sich bis zu einem Grad zurückgebildet haben, den der Prüfarzt für angemessen hält, um mit der weiteren Behandlung zu beginnen
  • ECOG-Leistungsstatus 0 - 1
  • Hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
  • Bereitschaft zur Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung (siehe Abschnitt 4.6)
  • Ab 18 Jahren

Ausschlusskriterien:

• Frühere Lymphom-Krebsbehandlung über die dritte Linie hinaus
• Strahlentherapie oder Zytostatika innerhalb von zwei Wochen nach Studienbehandlung
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung der Studie. Wenn ein Proband vor mehr als 4 Wochen eine größere Operation hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Behandlung mit einem nicht zugelassenen Medikament innerhalb von 4 Wochen nach der Studienbehandlung
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Vorbestehende periphere Neuropathie Grad >2
• Klinisch signifikante Herzerkrankung (inkl. instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, eine aktuelle LVEF von < 40 %) innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung
• Jede signifikante unkontrollierte Erkrankung oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Studienmedikamenten
• Chronische oder aktuelle Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, wie, aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasen und Tuberkulose.
• Andere frühere oder aktuelle Malignome innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung, es sei denn, dies spricht nach Meinung des Prüfarztes nicht gegen die Teilnahme an der Studie. Probanden, die eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom haben, sind teilnahmeberechtigt
• Bekannte ZNS-Beteiligung
• Serologische Positivität für Hepatitis B, C oder bekannte HIV-Infektion. Gemäß Behandlungsstandard sollten vor Beginn der Immunchemotherapie die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie vor Beginn der Therapie bekannt sein.

Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) sind nicht förderfähig.

Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) sind nicht teilnahmeberechtigt.

Patienten, die nach der Impfung schützende Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) aufweisen, kommen in Frage.

Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist

• Screening-Laborwerte:

  • Blutplättchen < 75 x 109/l (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
  • Neutrophile < 1,0 x 109/l (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung des Knochenmarks)
  • Kreatinin > 2,0-facher oberer Normalwert (außer aufgrund eines Lymphoms oder wenn die Kreatinin-Clearance > 50 ml/min ist)
  • Gesamtbilirubin > 1,5-facher oberer Normalwert (außer aufgrund eines Lymphoms oder einer bekannten Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte)
  • ALT/AST > 2,5-fache obere Normalgrenze (außer aufgrund eines Lymphoms)
  • alkalische Phosphatase > 2,5-fache Obergrenze (außer aufgrund eines Lymphoms)
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Anamnese unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen sind ebenso geeignet wie Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulindosis).
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Transplantation unterzogen haben.
• Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Geschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Pembrolizumab-Formulierung.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Anwendung von Kortikosteroiden > 10 mg/Tag von Prednisolon oder Äquivalent zu anderen Zwecken als zur Kontrolle der Lymphomsymptome.

Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit <10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent erhalten, müssen dokumentiert werden, dass sie vor Beginn von Zyklus 1 eine stabile Dosis von mindestens 4 Wochen Dauer erhalten haben. Wenn vor Beginn der Studienbehandlung eine Glukokortikoidbehandlung zur Kontrolle der Lymphomsymptome dringend erforderlich ist, kann Prednisolon 100 mg oder Äquivalent für maximal 14 Tage als Vorphase verabreicht werden. Während der Screening-Phase kann eine Dosis von bis zu 10 mg oder Prednisolon oder Äquivalent verwendet werden, um die Symptome zu kontrollieren.