Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií R-ICE u relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B lymfomu (P+R-ICE)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný CD20+ve difuzní velkobuněčný B-lymfom, nejlépe s dostatečným diagnostickým materiálem, získaným buď při diagnóze nebo relapsu (výhodnější je to druhé), který je k dispozici pro předání diagnostické službě hematologických malignit (HMDS) pro profilování genové exprese a centrální patologický přehled
• Refrakterní nebo relabující po léčbě první nebo druhé linie rituximabem současně s chemoterapií na bázi antracyklinu nebo antracendionu nebo podobnou (etoposid povolen, pokud je komorbidní).

Refrakterní onemocnění musí splňovat jednu z následujících podmínek:

• Pokračující parciální odpověď (PR) od ukončení léčby první linie. Důrazně se doporučuje, aby byl lymfom znovu potvrzen biopsií, avšak pokud jsou tyto postupy považovány za nevhodné, může CI určit způsobilost po přezkoumání výsledků zobrazení a historie onemocnění.
• Pokračující stabilní onemocnění (SD) od ukončení léčby první linie. Opětovné potvrzení lymfomu biopsií (preferováno) se doporučuje, ale není povinné.

• Progresivní onemocnění (PD). Biopsie nebo opětovné potvrzení lymfomu se doporučuje, ale není povinné.

  • Potenciálně vhodný pro vysokodávkovou terapii a záchranu progenitorových buněk periferní krve v případě odpovědi
  • Pozitivní léze zobrazené na výchozím PET-CT musí být kompatibilní s CT definovanými anatomickými místy nádoru.
  • Alespoň 2 ohraničené léze/uzly s dlouhou osou >1,5 cm a krátkou osou rovnou 1,0 cm nebo 1 jasně ohraničená léze/uzel s dlouhou osou >2,0 cm a krátkou osou 1,0 cm
  • Toxicita související s předchozí léčbou by měla ustoupit do stupně, který zkoušející považuje za vhodný pro zahájení další léčby
  • Stav výkonu ECOG 0 - 1
  • Poskytl písemný informovaný souhlas
  • Ochota používat přijatelnou antikoncepci (viz bod 4.6)
  • Ve věku 18 a více let

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba rakoviny lymfomu za třetí linií
• Radioterapie nebo cytotoxická léčiva do dvou týdnů od zkušební léčby
• Velká operace do 4 týdnů od registrace na zkoušku. Pokud měl subjekt před více než 4 týdny velký chirurgický zákrok, musel se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku.
• Léčba jakýmkoli nelicencovaným lékem do 4 týdnů od zkušební léčby
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací
• Preexistující stupeň periferní neuropatie >2
• Klinicky významné onemocnění srdce (vč. nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, aktuální LVEF < 40 %) do 6 měsíců od registrace
• Jakýkoli významný nekontrolovaný zdravotní stav nebo známá přecitlivělost na studované léky
• Chronické nebo současné infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu, jako je, ale bez omezení, chronická renální infekce, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi a tuberkulózou.
• Jiná minulá nebo současná malignita během 2 let před registrací, pokud podle názoru zkoušejícího nekontraindikuje účast ve studii. Subjekty, které mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, jsou způsobilé
• Známé postižení CNS
• Sérologická pozitivita na hepatitidu B, C nebo známou infekci HIV. Podle standardní péče by před zahájením imunochemoterapie měly být známy výsledky sérologického vyšetření hepatitidy před zahájením léčby.

Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg) nebudou uznatelné.

Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) nebudou způsobilí.

Pacienti, kteří mají po očkování ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb), budou způsobilí.

Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA

• Screeningové laboratorní hodnoty:

  • krevní destičky <75x109/l (pokud není způsobeno lymfomem postižení kostní dřeně)
  • neutrofily <1,0x109/l (pokud není způsobeno postižením kostní dřeně lymfomem)
  • kreatinin > 2,0násobek horní normální hranice (pokud není způsoben lymfomem nebo pokud není clearance kreatininu > 50 ml/min)
  • celkový bilirubin >1,5násobek horní normální hranice (pokud není způsoben lymfomem nebo známou anamnézou Gilbertovy choroby)
  • ALT/AST >2,5násobek horní normální hranice (pokud není způsobeno lymfomem)
  • alkalická fosfatáza >2,5násobek horní normální hranice (pokud není způsobena lymfomem)
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida (Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu budou způsobilí, stejně jako pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínu).
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili alogenní transplantaci.
• Živá vakcinace do 28 dnů od studijní léčby.
• Březí nebo kojící samice. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku přípravku pembrolizumabu.
• Předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Použití kortikosteroidů >10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu pro jiné účely než pro kontrolu symptomů lymfomu.

U pacientů, kteří jsou léčeni kortikosteroidy s <10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentem, musí být prokázáno, že jsou na stabilní dávce po dobu nejméně 4 týdnů před začátkem cyklu 1. Je-li léčba glukokortikoidy naléhavě nutná pro kontrolu příznaků lymfomu před zahájením studie ve studii, lze přednisolon 100 mg nebo ekvivalent podávat maximálně po dobu 14 dnů jako předfázi. Během screeningové fáze lze ke kontrole příznaků použít dávku až 10 mg nebo prednisolonu nebo ekvivalentu.