Pembrolizumab i kombinasjon med R-ICE kjemoterapi ved residiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (P+R-ICE)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk påvist CD20 +ve diffust storcellet B-celle lymfom, fortrinnsvis med tilstrekkelig diagnostisk materiale, oppnådd enten ved diagnose eller tilbakefall (sistnevnte er å foretrekke) som er tilgjengelig for videresending til Hematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) for genekspresjonsprofilering og sentral patologi gjennomgang
• Refraktær mot, eller tilbakefall etter, førstelinje- eller andrelinjebehandlinger med rituximab samtidig med antracyklin- eller antracendionbasert kjemoterapi eller lignende (etoposid tillatt hvis komorbid).

Refraktær sykdom må oppfylle ett av følgende:

• Fortsatt partiell respons (PR) fra avsluttet førstelinjebehandling. Det anbefales sterkt at lymfomet bekreftes på nytt ved biopsi, men hvis disse prosedyrene anses å være upassende, kan CI avgjøre kvalifisering etter gjennomgang av bilderesultatene og sykdomshistorien.
• Fortsatt stabil sykdom (SD) fra avsluttet førstelinjebehandling. Rebekreftelse av lymfomet ved biopsi (foretrukket) anbefales, men ikke obligatorisk.

• Progressiv sykdom (PD). Biopsi eller ny bekreftelse av lymfomet er anbefalt, men ikke obligatorisk.

  • Potensielt kvalifisert for høydoseterapi og redning av perifere blodprogenitorceller i tilfelle respons
  • Positive lesjoner vist på baseline PET-CT må være kompatible med CT-definerte anatomiske tumorsteder.
  • Minst 2 avgrensede lesjoner/noder med en lang akse >1,5 cm og en kort akse lik 1,0 cm eller 1 tydelig avgrenset lesjon/node med en lang akse >2,0 cm og kort akse på 1,0 cm
  • Tidligere terapirelatert toksisitet bør ha gått opp til en grad etterforskeren anser som passende for å starte videre behandling
  • ECOG Ytelsesstatus 0 - 1
  • Har gitt skriftlig informert samtykke
  • Villig til å bruke akseptabel prevensjon (se pkt. 4.6)
  • 18 år eller eldre

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere lymfomkreftbehandling utover tredje linje
• Strålebehandling eller cellegift innen to uker etter prøvebehandling
• Større operasjon innen 4 uker etter prøveregistrering. Hvis et forsøksperson gjennomgikk større operasjoner for mer enn 4 uker siden, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.
• Behandling med ethvert ulisensiert legemiddel innen 4 uker etter prøvebehandling
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før registrering
• Pre-eksisterende perifer nevropati grad >2
• Klinisk signifikant hjertesykdom (inkl. ustabil angina, akutt hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, en nåværende LVEF på <40 %) innen 6 måneder etter registrering
• Enhver betydelig ukontrollert medisinsk tilstand eller kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene
• Kronisk eller nåværende infeksjonssykdom som krever systemiske antibiotika, soppdrepende eller antiviral behandling som, men ikke begrenset til, kronisk nyreinfeksjon, kronisk brystinfeksjon med bronkiektasi og tuberkulose.
• Annen tidligere eller nåværende malignitet innen 2 år før registrering med mindre det etter etterforskerens oppfatning ikke kontraindiserer deltakelse i studien. Personer som har en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, eller som er vellykket behandlet in situ karsinom, er kvalifisert
• Kjent CNS-engasjement
• Serologisk positivitet for hepatitt B, C eller kjent HIV-infeksjon. I henhold til standard behandling, før oppstart av immunkjemoterapi, bør resultatene av hepatittserologi være kjent før oppstart av behandling.

Positive testresultater for kronisk HBV-infeksjon (definert som positiv HBsAg-serologi) vil ikke være kvalifisert.

Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) vil ikke være kvalifisert.

Pasienter som har beskyttende titre av hepatitt B overflateantistoff (HBsAb) etter vaksinasjon vil være kvalifisert.

Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA

• Screening laboratorieverdier:

  • blodplater <75x109/L (med mindre det skyldes lymfominvolvering i benmargen)
  • nøytrofiler <1,0x109/L (med mindre det skyldes lymfominvolvering i benmargen)
  • kreatinin >2,0 ganger øvre normalgrense (med mindre på grunn av lymfom eller med mindre kreatininclearance >50 ml/min)
  • total bilirubin >1,5 ganger øvre normalgrense (med mindre det skyldes lymfom eller en kjent historie med Gilberts sykdom)
  • ALAT/AST >2,5 ganger øvre normalgrense (med mindre det skyldes lymfom)
  • alkalisk fosfatase >2,5 ganger øvre normalgrense (med mindre det skyldes lymfom)
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, vaskulitt eller glomerulonefritt (pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på en stabil dose thyreoideaerstatningshormon vil være kvalifisert, og det samme vil være pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin).
• Pasienter som tidligere har gjennomgått allogen transplantasjon.
• Levende vaksinasjon innen 28 dager etter studiebehandling.
• Drektige eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder bør ha negativ graviditetstest.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære, humane eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Kjent overfølsomhet overfor CHO-celleprodukter eller en hvilken som helst komponent i pembrolizumab-formuleringen.
• Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Kortikosteroidbruk >10 mg/dag av prednisolon eller tilsvarende, til andre formål enn for lymfomsymptomkontroll.

Pasienter som får kortikosteroidbehandling med <10 mg/dag prednisolon eller tilsvarende må dokumenteres å ha en stabil dose av minst 4 ukers varighet før start av syklus 1. Dersom glukokortikoidbehandling er påtrengende nødvendig for lymfomsymptomkontroll før oppstart av studiebehandling, kan prednisolon 100 mg eller tilsvarende gis i maksimalt 14 dager som en pre-fase. En dose på opptil 10 mg eller prednisolon eller tilsvarende kan brukes i screeningsfasen for å kontrollere symptomene.