Gyorsított modulált frakcionálás (SIB-IMRT) a fej és a nyak körzetében (FAMOSO)

Radiobiológiai indoklás Az EGFR túlzott expressziójáról kiderült, hogy az ionizáló sugárzásra adott válasz két különböző mechanizmusában vesz részt: az előbbi a sejtburjánzás növekedésével, az utóbbi pedig a sugárérzékenység csökkenéséhez vezet.

1. A sejtszaporodási sebesség növelése A már közölt bizonyítékok elemzése alapján számszerűsítettük az EGFR túlzott expressziója miatti magasabb sejtproliferációs ráta hatását. Ezeket az eredményeket a fej-nyaki körzet laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegeknél jelentették, és értékelték az EGFR-státuszt. Ezeknél a betegeknél a lokális kiújulást hasonlították össze a különböző kezelési időtartamú, de azonos frakcionált betegeknél. Következésképpen a valós megduplázódási időt a magas és alacsony EGFR-expresszióval rendelkező alcsoportokban extrapoláltuk. Ezekből az extrapolált értékekből kiszámították a nem kézbesített kezelés minden napjának ekvivalens dózisait azon betegek számára, akik gyorsított ütemezésben részesültek. Ezenkívül a dózisokat a különböző elsődleges helyekhez (oropharynx, gége, szájüreg, hypopharynx) kapcsolatban jelentettek.

   A neoplasztikus sejtpopuláció megkettőződési idejének (TD) módosítása alacsony és magas EGFR-expressziójú betegeknél.

2. A sugárérzékenység csökkentése Sajnos azt, hogy a sugárérzékenyítő gyógyszerek hogyan módosíthatják a sugárérzékenységet, nem lehet visszamenőleg értékelni. Valójában a hatékonyságot a kezelés összhatása alapján értékelik, de a sugárérzékenység napról napra változik a sugárkezelés és a gyógyszeres egyidejű kezelés során. A sugárérzékenység változásai azonban preklinikai körülmények között elemezhetők. Számos jelentésben az EGFR-inhibitor koncentrációjának növelésével fokozatosan magasabb sugárérzékenységet mutattak ki a sejttúlélési görbéken. Mindazonáltal az EGFR-inhibitor koncentrációi nem egyeznek meg a sugárkezelés alatti in vivo koncentrációval. Szerencsére ezek az adatok a cetuximab farmakokinetikai görbéjéből származnak. Ezért grafikus interpolációval a gyógyszerkoncentrációnak megfelelő sejttúlélési görbéket kaptunk. Ezekből a görbékből a napi sugárérzékenységi paramétereket találtuk.

Ezt követően sugárbiológiai számítási modellel meghatároztuk a napi dózisokat a napi sugárérzékenységre vonatkoztatva. Ez a frakcionálás, amelyet a cetuximab farmakokinetikája alapján terveztek, a számítások szerint egyenértékű a gyógyító kezeléssel (70 Gy a hagyományos kezelési rend szerint).

Ugyanakkor ennél a "modulált" ütemezésnél alacsonyabb bőrtoxicitás várható az esetlegesen megnövekedett sejtjavítás miatt. A cetuximab populáción talált farmakokinetikai adatai: Vmax 4,38mg/h (15,4%), Km 74g/ml, a központi rekesz térfogata Vl 2,83 l (18,6%), a perifériás rekesz térfogata 2,43 l (56,4%) és a rekeszek közötti hézag 0,103 l/h (97,2%). Ezek a paraméterek a hosszan tartó terápia során is változatlanok maradnak. Úgy találták, hogy a beadott dózisok megfelelőek a sejtfal receptorok telítettségéhez.

Az EGFR túlzott expressziójának meghatározása még mindig hiányzik. Különböző határértékeket javasoltak a „magas expressziójú” betegek és az „alacsony EGFR expressziójú” betegek megkülönböztetésére. Egy közelmúltbeli tanulmányban a gyorsított frakcionálás alkalmazása előnyt mutatott azoknál a betegeknél, akiknél az EGFR expressziója >50%. Ezért tanulmányunkban ezt a határvonalat alkalmaztuk.