Akselerert modulert fraksjonering (SIB-IMRT) for hode- og halsdistrikt (FAMOSO)

Radiobiologisk begrunnelse Overekspresjon av EGFR har vist seg å være involvert i to forskjellige mekanismer for respons på ioniserende stråling: førstnevnte er relatert til økt celleproliferasjonshastighet, sistnevnte fører til lavere radiosensitivitet.

1. Økning av celleproliferasjonshastighet Fra en analyse av de allerede rapporterte bevisene, kvantifiserte vi effekten av en høyere celleproliferasjonshastighet på grunn av overekspresjon av EGFR. Disse funnene ble rapportert hos pasienter med plateepitelkarsinom i hode- og nakkedistriktet og evaluert for EGFR-status. Hos disse pasientene ble lokalt residiv sammenlignet hos pasienter med ulik behandlingslengde, men med samme fraksjonering. Følgelig ble den virkelige doblingstiden i undergruppene med høyt og lavt EGFR-uttrykk ekstrapolert. Fra disse ekstrapolerte verdiene er ekvivalente doser av hver dag med ikke-levert behandling blitt beregnet for pasienter som fikk akselerert tidsplan. Videre ble doser rapportert i forhold til de forskjellige primære stedene (orofarynx, larynx, munnhule, hypopharynx).

   Modifikasjon av doblingstid (TD) av neoplastisk cellepopulasjon hos pasienter med lavt og høyt EGFR-uttrykk.

2. Reduksjon av radiosensitivitet Dessverre kan ikke hvordan radiosensibiliserende legemidler kan endre radiosensitivitet vurderes i ettertid. Effekten vurderes faktisk på grunnlag av en samlet effekt av behandlingen, men strålefølsomheten endres dag for dag ved stråling og farmakologisk samtidig behandling. Imidlertid kan disse endringene i radiosensitivitet analyseres i prekliniske omgivelser. I mange rapporter har en gradvis høyere radiosensitivitet blitt vist i cellulære overlevelseskurver ved å øke EGFR-hemmerkonsentrasjonen. Konsentrasjonene av EGFR-hemmer tilsvarer likevel ikke in vivo-konsentrasjonen under strålebehandling. Heldigvis er disse dataene tilgjengelige fra Cetuximabs farmakokinetiske kurve. Derfor ble celleoverlevelseskurver tilsvarende legemiddelkonsentrasjon oppnådd ved å utføre en grafisk interpolasjon. Fra disse kurvene ble det funnet daglige radiosensitivitetsparametere.

Deretter ble daglige doser med hensyn til daglig radiosensitivitet identifisert ved radiobiologisk beregningsmodell. Denne fraksjoneringen, designet på Cetuximabs farmakokinetikk, har blitt beregnet til å være ekvivalent med kurativ behandling (70Gy gitt med konvensjonell tidsplan).

Samtidig forventes lavere kutan toksisitet med denne "modulerte" tidsplanen på grunn av den muligens økte cellulære reparasjonen. Farmakokinetikkdata for Cetuximab vi fant på populasjonen: Vmax 4,38 mg/t (15,4 %), Km 74g/ml, sentralromsvolum Vl 2,83 l (18,6%), perifert romvolum 2,43 l (56,4%) og interkompartmentell klaring 0,103 l/t (97,2%). Disse parameterne forblir umodifiserte også under langvarig behandling. Administrerte doser har vist seg å være tilstrekkelige for metning av celleveggreseptorer.

En definisjon av overuttrykk av EGFR mangler fortsatt. Ulike cut-offs har blitt foreslått for å skille pasienter med "høyt uttrykk" fra pasienter med "lavt uttrykk" av EGFR. I en fersk studie viste bruken av akselerert fraksjonering en fordel for de pasientene med et uttrykk på EGFR>50 %. Derfor tok vi i bruk denne grensen i vår studie.