Przyspieszone frakcjonowanie modulowane (SIB-IMRT) dla regionu głowy i szyi (FAMOSO)

Uzasadnienie radiobiologiczne Stwierdzono, że nadekspresja EGFR bierze udział w dwóch różnych mechanizmach odpowiedzi na promieniowanie jonizujące: pierwszy związany jest ze zwiększoną szybkością proliferacji komórek, drugi prowadzi do niższej wrażliwości na promieniowanie.

1. Zwiększenie tempa proliferacji komórek Na podstawie analizy już zgłoszonych dowodów określiliśmy ilościowo wpływ wyższego tempa proliferacji komórek z powodu nadekspresji EGFR. Odkrycia te zgłaszano u pacjentów dotkniętych rakiem płaskonabłonkowym okolicy głowy i szyi i oceniano pod kątem statusu EGFR. U tych pacjentów porównano wznowę miejscową u pacjentów z różną długością leczenia, ale przy tym samym frakcjonowaniu. W konsekwencji rzeczywisty czas podwojenia w podgrupach z wysoką i niską ekspresją EGFR został ekstrapolowany. Na podstawie tych ekstrapolowanych wartości obliczono równoważne dawki każdego dnia leczenia, które nie zostało dostarczone dla pacjentów, którzy otrzymali przyspieszony schemat leczenia. Ponadto dawki podano w odniesieniu do różnych miejsc pierwotnych (jama ustna gardła, krtań, jama ustna, gardło dolne).

   Modyfikacja czasu podwojenia (TD) populacji komórek nowotworowych u pacjentów z niską i wysoką ekspresją EGFR.

2. Zmniejszenie nadwrażliwości na promieniowanie Niestety nie można retrospektywnie ocenić, w jaki sposób leki uwrażliwiające na promieniowanie mogą modyfikować nadwrażliwość na promieniowanie. W rzeczywistości skuteczność ocenia się na podstawie ogólnego efektu leczenia, ale wrażliwość na promieniowanie zmienia się z dnia na dzień w przypadku promieniowania i jednoczesnego leczenia farmakologicznego. Jednak te zmiany wrażliwości na promieniowanie można analizować w warunkach przedklinicznych. W wielu doniesieniach krzywe przeżywalności komórek wykazywały coraz wyższą wrażliwość na promieniowanie poprzez zwiększanie stężenia inhibitora EGFR. Niemniej jednak stężenia inhibitora EGFR nie odpowiadają stężeniom in vivo podczas stosowania radioterapii. Na szczęście dane te można uzyskać z krzywej farmakokinetycznej cetuksymabu. Dlatego krzywe przeżycia komórek odpowiadające stężeniu leku uzyskano przez wykonanie interpolacji graficznej. Na podstawie tych krzywych określono dzienne parametry radioczułości.

Następnie dzienne dawki w odniesieniu do dziennej radiowrażliwości określono za pomocą radiobiologicznego modelu obliczeniowego. To frakcjonowanie, zaprojektowane na podstawie farmakokinetyki cetuksymabu, zostało obliczone jako równoważne leczeniu leczniczemu (70 Gy podane zgodnie z konwencjonalnym schematem).

Jednocześnie przy takim „modulowanym” schemacie oczekuje się mniejszej toksyczności skórnej ze względu na prawdopodobnie zwiększoną naprawę komórkową. Dane farmakokinetyczne cetuksymabu znalezione w populacji: Vmax 4,38mg/h (15,4%), Km 74 g/ml, objętość kompartmentu centralnego Vl 2,83 l (18,6%), objętość kompartmentu obwodowego 2,43 l (56,4%) i klirens międzykomorowy 0,103 l/h (97,2%). Parametry te pozostają niezmienione również podczas długotrwałych terapii. Stwierdzono, że podawane dawki są adekwatne do nasycenia receptorów ściany komórkowej.

Wciąż brakuje definicji nadekspresji EGFR. Zaproponowano różne wartości odcięcia w celu odróżnienia pacjentów z „wysoką ekspresją” od pacjentów z „niską ekspresją” EGFR. W niedawnym badaniu zastosowanie przyspieszonego frakcjonowania okazało się korzystne dla pacjentów z ekspresją EGFR >50%. Dlatego przyjęliśmy to odcięcie w naszym badaniu.