Ускоренное модулированное фракционирование (SIB-IMRT) для области головы и шеи (FAMOSO)

Радиобиологическое обоснование Было обнаружено, что сверхэкспрессия EGFR участвует в двух различных механизмах ответа на ионизирующее излучение: первый связан с повышенной скоростью пролиферации клеток, а второй приводит к снижению радиочувствительности.

1. Повышение скорости пролиферации клеток На основании анализа уже опубликованных данных мы количественно оценили эффект более высокой скорости пролиферации клеток из-за сверхэкспрессии EGFR. Эти результаты были зарегистрированы у пациентов, пораженных плоскоклеточным раком области головы и шеи, и оценивались по статусу EGFR. У этих пациентов местные рецидивы сравнивались у пациентов с разной продолжительностью лечения, но при одинаковом фракционировании. Следовательно, было экстраполировано реальное время удвоения в подгруппах с высокой и низкой экспрессией EGFR. На основе этих экстраполированных значений были рассчитаны эквивалентные дозы каждого дня непроведенного лечения для пациентов, получавших ускоренный график. Кроме того, сообщалось о дозах для различных первичных участков (ротоглотка, гортань, ротовая полость, гортаноглотка).

   Модификация времени удвоения (TD) популяции неопластических клеток у пациентов с низкой и высокой экспрессией EGFR.

2. Снижение радиочувствительности К сожалению, нельзя ретроспективно оценить влияние радиосенсибилизирующих препаратов на радиочувствительность. На самом деле эффективность оценивается на основе общего эффекта лечения, но радиочувствительность меняется день ото дня при одновременном облучении и фармакологическом лечении. Однако эти изменения радиочувствительности можно проанализировать в доклинических условиях. Во многих сообщениях было показано постепенное повышение радиочувствительности на кривых выживаемости клеток при увеличении концентрации ингибитора EGFR. Тем не менее, концентрации ингибитора EGFR не соответствуют концентрации in vivo при проведении лучевой терапии. К счастью, эти данные можно получить из фармакокинетической кривой цетуксимаба. Поэтому кривые выживания клеток, соответствующие концентрации лекарственного средства, были получены путем графической интерполяции. По этим кривым находили суточные параметры радиочувствительности.

Затем с помощью радиобиологической расчетной модели определяли суточные дозы по отношению к суточной радиочувствительности. Это фракционирование, разработанное на основе фармакокинетики цетуксимаба, было рассчитано как эквивалентное лечебному лечению (70 Гр в стандартной схеме).

В то же время ожидается более низкая кожная токсичность при таком «модулированном» графике из-за возможного увеличения клеточного восстановления. Данные фармакокинетики цетуксимаба, которые мы обнаружили у населения: Vmax 4,38 мг/ч (15,4%), Km 74 г/мл, объем центрального отдела Vl 2,83 л (18,6%), объем периферического отдела 2,43 л (56,4%) и межкомпартментарный клиренс 0,103 л/ч (97,2%). Эти параметры остаются неизменными и при длительном лечении. Установлено, что вводимые дозы адекватны насыщению рецепторов клеточной стенки.

Определение гиперэкспрессии EGFR до сих пор отсутствует. Были предложены различные пороговые значения, чтобы отличить пациентов с «высокой экспрессией» от пациентов с «низкой экспрессией» EGFR. В недавнем исследовании применение ускоренного фракционирования показало преимущества для пациентов с экспрессией EGFR>50%. Таким образом, мы приняли это отсечение в нашем исследовании.