Accelerated Modulated Fractionation (SIB-IMRT) för huvud- och halsdistrikt (FAMOSO)

Radiobiologiskt skäl Överuttryck av EGFR har visat sig vara inblandat i två olika mekanismer för svar på joniserande strålning: den förra är relaterad till den ökade cellproliferationshastigheten, den senare leder till lägre strålkänslighet.

1. Ökning av cellproliferationshastighet Från en analys av de redan rapporterade bevisen kvantifierade vi effekten av en högre cellproliferationshastighet på grund av överuttryck av EGFR. Dessa fynd rapporterades hos patienter som drabbats av skivepitelcancer i huvud- och halsområdet och utvärderades för EGFR-status. Hos dessa patienter jämfördes lokalt återfall hos patienter med olika behandlingslängd men med samma fraktionering. Följaktligen extrapolerades den verkliga fördubblingstiden i undergrupperna med högt och lågt EGFR-uttryck. Från dessa extrapolerade värden har ekvivalenta doser för varje dag av icke-avgiven behandling beräknats för patienter som fått ett accelererat schema. Dessutom rapporterades doser i relation till de olika primära ställena (orofarynx, struphuvud, munhåla, hypofarynx).

   Modifiering av fördubblingstid (TD) av neoplastisk cellpopulation hos patienter med lågt och högt EGFR-uttryck.

2. Minskning av strålkänslighet Hur strålsensibiliserande läkemedel kan modifiera strålkänsligheten kan tyvärr inte utvärderas i efterhand. Egentligen utvärderas effekten på basis av en total effekt av behandlingen, men strålkänsligheten förändras dag för dag vid strålning och farmakologisk samtidig behandling. Dessa förändringar i strålkänslighet kan dock analyseras i preklinisk miljö. I många rapporter har en progressivt högre strålkänslighet visats i cellulära överlevnadskurvor genom att öka koncentrationen av EGFR-hämmare. Ändå motsvarar koncentrationerna av EGFR-hämmare inte in vivo-koncentrationen under strålbehandling. Lyckligtvis kan dessa data erhållas från Cetuximabs farmakokinetiska kurva. Därför erhölls cellöverlevnadskurvor motsvarande läkemedelskoncentrationen genom att utföra en grafisk interpolation. Från dessa kurvor hittades dagliga radiokänslighetsparametrar.

Därefter identifierades dagliga doser med avseende på daglig strålkänslighet med radiobiologisk beräkningsmodell. Denna fraktionering, utformad på Cetuximabs farmakokinetik, har beräknats vara likvärdig med kurativ behandling (70Gy givet med konventionellt schema).

Samtidigt förväntas lägre kutan toxicitet med detta "modulerade" schema på grund av den möjligen ökade cellulära reparationen. Farmakokinetiska data för Cetuximab vi hittade på populationen: Vmax 4,38mg/h (15,4%), Km 74g/ml, central fackvolym Vl 2,83 l (18,6%), perifer fackvolym 2,43 l (56,4%) och intercompartmental clearance 0,103 l/h (97,2%). Dessa parametrar förblir oförändrade även under långvariga terapier. Administrerade doser har visat sig vara tillräckliga för att mätta cellväggsreceptorer.

En definition av överuttryck av EGFR saknas fortfarande. Olika cut-offs har föreslagits för att skilja patienter med "högt uttryck" från patienter med "lågt uttryck" av EGFR. I en nyligen genomförd studie visade antagandet av accelererad fraktionering en fördel för de patienter med ett uttryck av EGFR >50 %. Därför antog vi denna gräns i vår studie.