Accelereret moduleret fraktionering (SIB-IMRT) for hoved- og halsdistrikt (FAMOSO)

Radiobiologisk begrundelse Overekspression af EGFR har vist sig at være involveret i to forskellige reaktionsmekanismer på ioniserende stråling: førstnævnte er relateret til den øgede celleproliferationshastighed, sidstnævnte fører til lavere radiosensitivitet.

1. Forøgelse af celleproliferationshastighed Fra en analyse af de allerede rapporterede beviser kvantificerede vi effekten af ​​en højere celleproliferationshastighed på grund af overekspression af EGFR. Disse fund blev rapporteret hos patienter, der var ramt af planocellulært karcinom i hoved- og halsområdet og evalueret for EGFR-status. Hos disse patienter blev lokalt recidiv sammenlignet hos patienter med forskellig behandlingslængde, men med samme fraktionering. Som følge heraf blev den reelle fordoblingstid i undergrupperne med høj og lav EGFR-ekspression ekstrapoleret. Ud fra disse ekstrapolerede værdier er ækvivalente doser af hver dag med ikke-afgivet behandling blevet beregnet for patienter, som modtog accelereret skema. Endvidere blev doser rapporteret i forhold til de forskellige primære steder (oropharynx, larynx, mundhule, hypopharynx).

   Ændring af fordoblingstid (TD) af neoplastisk cellepopulation hos patienter med lav og høj EGFR-ekspression.

2. Reduktion af radiosensitivitet Desværre kan, hvordan radiosensibiliserende lægemidler kan ændre radiosensitivitet, ikke evalueres retrospektivt. Faktisk vurderes effekten ud fra en samlet effekt af behandlingen, men strålefølsomheden ændrer sig dag for dag ved stråling og farmakologisk samtidig behandling. Imidlertid kan disse ændringer i radiosensitivitet analyseres i prækliniske omgivelser. I mange rapporter er en progressivt højere radiosensitivitet blevet vist i cellulære overlevelseskurver ved at øge EGFR-hæmmerkoncentrationen. Ikke desto mindre svarer koncentrationerne af EGFR-hæmmer ikke til in vivo-koncentrationen under strålebehandling. Heldigvis kan disse data opnås fra Cetuximabs farmakokinetiske kurve. Derfor blev celleoverlevelseskurver svarende til lægemiddelkoncentration opnået ved at udføre en grafisk interpolation. Fra disse kurver blev der fundet daglige radiosensitivitetsparametre.

Efterfølgende blev daglige doser med hensyn til daglig radiosensitivitet identificeret ved radiobiologisk beregningsmodel. Denne fraktionering, designet på Cetuximabs farmakokinetik, er blevet beregnet til at svare til helbredende behandling (70Gy givet med konventionelt skema).

Samtidig forventes lavere kutan toksicitet med dette "modulerede" skema på grund af den muligvis øgede cellulære reparation. Farmakokinetiske data for Cetuximab fandt vi på populationen: Vmax 4,38 mg/t (15,4 %), Km 74g/ml, centralt rumvolumen Vl 2,83 l (18,6%), perifert rumvolumen 2,43 l (56,4%) og intercompartmental clearance 0,103 l/t (97,2%). Disse parametre forbliver uændrede også under længerevarende behandlinger. Administrerede doser har vist sig at være tilstrækkelige til cellevægsreceptormætning.

En definition af overekspression af EGFR mangler stadig. Forskellige cut-offs er blevet foreslået for at skelne patienter med "højt udtryk" fra patienter med "lavt udtryk" af EGFR. I en nylig undersøgelse viste anvendelsen af ​​accelereret fraktionering en fordel for de patienter med et udtryk på EGFR>50%. Derfor har vi overtaget denne afskæring i vores undersøgelse.