Fracionamento Modulado Acelerado (SIB-IMRT) para Distrito de Cabeça e Pescoço (FAMOSO)

Justificativa radiobiológica A superexpressão do EGFR tem sido encontrada em dois diferentes mecanismos de resposta às radiações ionizantes: o primeiro está relacionado ao aumento da taxa de proliferação celular, o segundo levando a menor radiossensibilidade.

1. Aumento da taxa de proliferação celular A partir da análise das evidências já relatadas, quantificamos o efeito de uma maior taxa de proliferação celular devido à superexpressão de EGFR. Esses achados foram relatados em pacientes afetados com carcinoma escamoso do distrito de cabeça e pescoço e avaliados quanto ao status de EGFR. Nesses pacientes, a recidiva local foi comparada em pacientes com duração diferente do tratamento, mas com o mesmo fracionamento. Consequentemente, o tempo real de duplicação nos subgrupos com alta e baixa expressão de EGFR foi extrapolado. A partir desses valores extrapolados, doses equivalentes de cada dia de tratamento não administrado foram calculadas para pacientes que receberam esquema acelerado. Além disso, as doses foram relatadas em relação aos diferentes locais primários (orofaringe, laringe, cavidade oral, hipofaringe).

   Modificação do tempo de duplicação (TD) da população de células neoplásicas em pacientes com baixa e alta expressão de EGFR.

2. Redução da radiossensibilidade Infelizmente, como as drogas radiossensibilizantes podem modificar a radiossensibilidade não pode ser avaliado retrospectivamente. Na verdade, a eficácia é avaliada com base no efeito geral do tratamento, mas a radiossensibilidade muda dia a dia na radiação e no tratamento farmacológico concomitante. No entanto, essas mudanças na radiossensibilidade podem ser analisadas em ambiente pré-clínico. Em muitos relatórios, uma radiossensibilidade progressivamente maior foi demonstrada nas curvas de sobrevivência celular pelo aumento da concentração do inibidor de EGFR. No entanto, as concentrações do inibidor de EGFR não correspondem à concentração in vivo durante a administração de radioterapia. Felizmente, esses dados podem ser obtidos a partir da curva farmacocinética do cetuximabe. Portanto, as curvas de sobrevivência celular correspondentes à concentração do fármaco foram obtidas por interpolação gráfica. A partir dessas curvas, foram encontrados os parâmetros diários de radiossensibilidade.

Posteriormente, as doses diárias em relação à radiossensibilidade diária foram identificadas pelo modelo de cálculo radiobiológico. Este fracionamento, elaborado com base na farmacocinética do Cetuximabe, foi calculado para ser equivalente ao tratamento curativo (70Gy administrados com esquema convencional).

Ao mesmo tempo, espera-se menor toxicidade cutânea com este esquema "modulado" devido ao possível reparo celular aumentado. Dados farmacocinéticos de Cetuximab encontramos na população: Vmáx 4,38mg/h (15,4%), Km 74g/ml, volume do compartimento central Vl 2,83 l (18,6%), volume do compartimento periférico 2,43 l (56,4%) e depuração intercompartimental 0,103 l/h (97,2%). Esses parâmetros permanecem inalterados também durante terapias prolongadas. Verificou-se que as doses administradas são adequadas à saturação dos receptores da parede celular.

Ainda falta uma definição de superexpressão de EGFR. Diferentes pontos de corte foram propostos para distinguir pacientes com "alta expressão" de pacientes com "baixa expressão" de EGFR. Em um estudo recente, a adoção do fracionamento acelerado mostrou uma vantagem para aqueles pacientes com expressão de EGFR>50%. Assim, adotamos esse ponto de corte em nosso estudo.