Beschleunigte modulierte Fraktionierung (SIB-IMRT) für den Kopf-Hals-Bereich (FAMOSO)

Strahlenbiologische Begründung Es wurde festgestellt, dass die Überexpression von EGFR an zwei unterschiedlichen Reaktionsmechanismen auf ionisierende Strahlung beteiligt ist: Ersterer hängt mit der erhöhten Zellproliferationsrate zusammen, Letzterer führt zu einer geringeren Strahlenempfindlichkeit.

1. Erhöhung der Zellproliferationsrate Aus einer Analyse der bereits gemeldeten Beweise haben wir den Effekt einer höheren Zellproliferationsrate aufgrund der Überexpression von EGFR quantifiziert. Diese Ergebnisse wurden bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich berichtet und auf ihren EGFR-Status untersucht. Bei diesen Patienten wurde das Lokalrezidiv bei Patienten mit unterschiedlicher Behandlungsdauer, aber gleicher Fraktionierung verglichen. Folglich wurde die tatsächliche Verdopplungszeit in den Untergruppen mit hoher und niedriger EGFR-Expression extrapoliert. Aus diesen extrapolierten Werten wurden äquivalente Dosen für jeden Tag der nicht verabreichten Behandlung für Patienten berechnet, die einen beschleunigten Behandlungsplan erhielten. Darüber hinaus wurden die Dosen in Bezug auf die verschiedenen primären Lokalisationen (Oropharynx, Larynx, Mundhöhle, Hypopharynx) angegeben.

   Modifikation der Verdopplungszeit (TD) der neoplastischen Zellpopulation bei Patienten mit niedriger und hoher EGFR-Expression.

2. Reduzierung der Strahlenempfindlichkeit Wie strahlensensibilisierende Medikamente die Strahlenempfindlichkeit verändern können, kann im Nachhinein leider nicht beurteilt werden. Tatsächlich wird die Wirksamkeit auf der Grundlage der Gesamtwirkung der Behandlung bewertet, aber die Strahlenempfindlichkeit ändert sich von Tag zu Tag bei gleichzeitiger Bestrahlung und pharmakologischer Behandlung. Diese Veränderungen der Strahlenempfindlichkeit können jedoch im präklinischen Umfeld analysiert werden. In vielen Berichten wurde eine zunehmend höhere Strahlenempfindlichkeit in den zellulären Überlebenskurven durch Erhöhung der EGFR-Inhibitor-Konzentration gezeigt. Dennoch entsprechen die Konzentrationen des EGFR-Inhibitors nicht der In-vivo-Konzentration während der Strahlentherapie. Glücklicherweise sind diese Daten aus der pharmakokinetischen Kurve von Cetuximab erhältlich. Daher wurden Zellüberlebenskurven, die der Arzneimittelkonzentration entsprechen, durch grafische Interpolation erhalten. Aus diesen Kurven wurden tägliche Strahlenempfindlichkeitsparameter ermittelt.

Anschließend wurden die Tagesdosen in Bezug auf die tägliche Strahlenempfindlichkeit durch ein strahlenbiologisches Berechnungsmodell ermittelt. Es wurde berechnet, dass diese Fraktionierung, die auf der Pharmakokinetik von Cetuximab basiert, einer kurativen Behandlung entspricht (70 Gy nach herkömmlichem Schema).

Gleichzeitig wird bei diesem „modulierten“ Zeitplan aufgrund der möglicherweise erhöhten Zellreparatur eine geringere kutane Toxizität erwartet. Pharmakokinetische Daten von Cetuximab, die wir in der Bevölkerung gefunden haben: Vmax 4,38 mg/h (15,4 %), Km 74 g/ml, zentrales Kompartimentvolumen Vl 2,83 l (18,6 %), peripheres Kompartimentvolumen 2,43 l (56,4 %) und Interkompartiment-Clearance 0,103 l/h (97,2 %). Diese Parameter bleiben auch während längerer Therapien unverändert. Es wurde festgestellt, dass die verabreichten Dosen zur Sättigung der Zellwandrezeptoren ausreichen.

Eine Definition der Überexpression von EGFR fehlt noch. Es wurden verschiedene Grenzwerte vorgeschlagen, um Patienten mit „hoher Expression“ von Patienten mit „niedriger Expression“ von EGFR zu unterscheiden. In einer aktuellen Studie zeigte die Einführung der beschleunigten Fraktionierung einen Vorteil für Patienten mit einer EGFR-Expression von >50 %. Daher haben wir diesen Grenzwert in unserer Studie übernommen.