Fraccionamiento Modulado Acelerado (SIB-IMRT) para el Distrito de Cabeza y Cuello (FAMOSO)

Justificación radiobiológica Se ha descubierto que la sobreexpresión de EGFR está implicada en dos mecanismos diferentes de respuesta a las radiaciones ionizantes: el primero está relacionado con el aumento de la tasa de proliferación celular y el segundo conduce a una menor radiosensibilidad.

1. Aumento de la tasa de proliferación celular A partir de un análisis de las evidencias ya reportadas, cuantificamos el efecto de una mayor tasa de proliferación celular debido a la sobreexpresión de EGFR. Estos hallazgos se informaron en pacientes afectados con carcinoma escamoso del distrito de cabeza y cuello y se evaluó el estado de EGFR. En esos pacientes, la recidiva local se comparó en pacientes con diferente duración del tratamiento pero con el mismo fraccionamiento. En consecuencia, se extrapoló el tiempo real de duplicación en los subgrupos con alta y baja expresión de EGFR. A partir de estos valores extrapolados, se han calculado las dosis equivalentes de cada día de tratamiento no administrado para los pacientes que recibieron un programa acelerado. Además, se informaron las dosis en relación con los diferentes sitios primarios (orofaringe, laringe, cavidad oral, hipofaringe).

   Modificación del tiempo de duplicación (TD) de la población de células neoplásicas en pacientes con baja y alta expresión de EGFR.

2. Reducción de la radiosensibilidad Desafortunadamente, la forma en que los fármacos radiosensibilizadores pueden modificar la radiosensibilidad no puede evaluarse retrospectivamente. En realidad, la eficacia se evalúa sobre la base de un efecto general del tratamiento, pero la radiosensibilidad cambia día a día en la radiación y el tratamiento farmacológico concurrente. Sin embargo, estos cambios en la radiosensibilidad se pueden analizar en un entorno preclínico. En muchos informes, se ha demostrado una radiosensibilidad progresivamente mayor en las curvas de supervivencia celular al aumentar la concentración del inhibidor de EGFR. Sin embargo, las concentraciones de inhibidor de EGFR no corresponden a la concentración in vivo durante la administración de radioterapia. Afortunadamente, estos datos se pueden obtener de la curva farmacocinética de Cetuximab. Por lo tanto, las curvas de supervivencia celular correspondientes a la concentración de fármaco se obtuvieron realizando una interpolación gráfica. A partir de estas curvas se encontraron parámetros diarios de radiosensibilidad.

Posteriormente se identificaron las dosis diarias con respecto a la radiosensibilidad diaria mediante modelo de cálculo radiobiológico. Este fraccionamiento, diseñado sobre la farmacocinética de Cetuximab, se ha calculado para ser equivalente al tratamiento curativo (70 Gy administrados con el programa convencional).

Al mismo tiempo, se espera una menor toxicidad cutánea con este programa "modulado" debido a la posible reparación celular aumentada. Datos de farmacocinética de Cetuximab que encontramos en la población: Vmax 4,38mg/h (15,4%), Km 74g/ml, volumen compartimento central Vl 2,83 l (18,6%), volumen compartimento periférico 2,43 l (56,4%) y aclaramiento intercompartimental 0,103 l/h (97,2%). Esos parámetros permanecen sin modificar también durante terapias prolongadas. Se ha encontrado que las dosis administradas son adecuadas para la saturación de los receptores de la pared celular.

Todavía falta una definición de sobreexpresión de EGFR. Se han propuesto diferentes puntos de corte para distinguir a los pacientes con "alta expresión" de los pacientes con "baja expresión" de EGFR. En un estudio reciente la adopción del fraccionamiento acelerado mostró una ventaja para aquellos pacientes con una expresión de EGFR >50%. Por lo tanto, adoptamos este punto de corte en nuestro estudio.