Versnelde gemoduleerde fractionering (SIB-IMRT) voor hoofd-halsdistrict (FAMOSO)

Radiobiologische grondgedachte Er is gevonden dat overexpressie van EGFR betrokken is bij twee verschillende reactiemechanismen op ioniserende straling: het eerste houdt verband met de verhoogde celproliferatiesnelheid, het laatste leidt tot een lagere gevoeligheid voor straling.

1. Toename van celproliferatiesnelheid Uit een analyse van de reeds gerapporteerde bewijzen kwantificeerden we het effect van een hogere celproliferatiesnelheid als gevolg van overexpressie van EGFR. Deze bevindingen werden gemeld bij patiënten met plaveiselcarcinoom in het hoofd-halsgebied en beoordeeld op EGFR-status. Bij die patiënten werd het lokaal recidief vergeleken bij patiënten met een verschillende behandelingsduur maar met dezelfde fractionering. Bijgevolg werd de werkelijke verdubbelingstijd in de subgroepen met hoge en lage EGFR-expressie geëxtrapoleerd. Uit deze geëxtrapoleerde waarden zijn equivalente doses voor elke dag van niet-toegediende behandeling berekend voor patiënten die een versneld schema kregen. Bovendien werden doses gerapporteerd met betrekking tot de verschillende primaire locaties (orofarynx, larynx, mondholte, hypofarynx).

   Wijziging van de verdubbelingstijd (TD) van neoplastische celpopulatie bij patiënten met lage en hoge EGFR-expressie.

2. Vermindering van radiosensitiviteit Hoe radiosensibiliserende medicijnen de radiosensitiviteit kunnen wijzigen, kan helaas niet achteraf worden geëvalueerd. In feite wordt de werkzaamheid geëvalueerd op basis van een algemeen effect van de behandeling, maar de stralingsgevoeligheid verandert van dag tot dag bij bestraling en farmacologische gelijktijdige behandeling. Deze veranderingen in radiosensitiviteit kunnen echter in een preklinische setting worden geanalyseerd. In veel rapporten is een progressief hogere stralingsgevoeligheid aangetoond in cellulaire overlevingscurven door de concentratie van EGFR-remmers te verhogen. Desalniettemin komen de concentraties van de EGFR-remmer niet overeen met de in vivo concentratie tijdens de toediening van radiotherapie. Gelukkig kunnen deze gegevens worden verkregen uit de farmacokinetische curve van Cetuximab. Daarom werden celoverlevingscurven die overeenkomen met de geneesmiddelconcentratie verkregen door een grafische interpolatie uit te voeren. Uit deze curven werden dagelijkse radiosensitiviteitsparameters gevonden.

Vervolgens werden de dagelijkse doses met betrekking tot de dagelijkse radiosensitiviteit geïdentificeerd door middel van een radiobiologisch rekenmodel. Deze fractionering, ontworpen op basis van de farmacokinetiek van Cetuximab, is berekend als gelijkwaardig aan een curatieve behandeling (70Gy gegeven met conventioneel schema).

Tegelijkertijd wordt met dit "gemoduleerde" schema een lagere huidtoxiciteit verwacht vanwege het mogelijk verhoogde cellulaire herstel. Farmacokinetische gegevens van Cetuximab die we vonden bij de populatie: Vmax 4,38 mg/uur (15,4%), Km 74 g/ml, volume van het centrale compartiment Vl 2,83 l (18,6%), volume van het perifere compartiment 2,43 l (56,4%) en klaring tussen de compartimenten 0,103 l/u (97,2%). Die parameters blijven ongewijzigd, ook tijdens langdurige therapieën. Gebleken is dat de toegediende doses voldoende zijn voor de verzadiging van de celwandreceptoren.

Een definitie van overexpressie van EGFR ontbreekt nog. Er zijn verschillende cut-offs voorgesteld om patiënten met "hoge expressie" te onderscheiden van patiënten met "lage expressie" van EGFR. In een recente studie toonde de toepassing van versnelde fractionering een voordeel voor patiënten met een expressie van EGFR>50%. Daarom hebben we deze grenswaarde in ons onderzoek overgenomen.