Fractionnement modulé accéléré (SIB-IMRT) pour le district de la tête et du cou (FAMOSO)

Justification radiobiologique La surexpression de l'EGFR s'est avérée impliquée dans deux mécanismes différents de réponse aux rayonnements ionisants : le premier est lié à l'augmentation du taux de prolifération cellulaire, le second conduisant à une radiosensibilité plus faible.

1. Augmentation du taux de prolifération cellulaire À partir d'une analyse des preuves déjà rapportées, nous avons quantifié l'effet d'un taux de prolifération cellulaire plus élevé dû à la surexpression de l'EGFR. Ces résultats ont été rapportés chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou et évalués pour le statut EGFR. Chez ces patients, la récidive locale a été comparée chez des patients ayant des durées de traitement différentes mais au même fractionnement. Par conséquent, le temps de doublement réel dans les sous-groupes avec une expression élevée et faible de l'EGFR a été extrapolé . À partir de ces valeurs extrapolées, des doses équivalentes de chaque jour de traitement non délivré ont été calculées pour les patients ayant reçu un schéma accéléré. De plus, les doses ont été rapportées en fonction des différents sites primaires (oropharynx, larynx, cavité buccale, hypopharynx).

   Modification du temps de doublement (TD) de la population de cellules néoplasiques chez les patients présentant une expression faible et élevée de l'EGFR.

2. Réduction de la radiosensibilité Malheureusement, la façon dont les médicaments radiosensibilisants peuvent modifier la radiosensibilité ne peut être évaluée rétrospectivement. En fait, l'efficacité est évaluée sur la base d'un effet global du traitement mais la radiosensibilité évolue de jour en jour en cas d'irradiation et de traitement pharmacologique concomitant. Cependant, ces changements de radiosensibilité peuvent être analysés en milieu préclinique. Dans de nombreux rapports, une radiosensibilité progressivement plus élevée a été montrée dans les courbes de survie cellulaire en augmentant la concentration d'inhibiteur d'EGFR. Néanmoins, les concentrations d'inhibiteur d'EGFR ne correspondent pas à la concentration in vivo lors de l'administration de la radiothérapie. Heureusement, ces données peuvent être obtenues à partir de la courbe pharmacocinétique du cetuximab. Par conséquent, les courbes de survie cellulaire correspondant à la concentration de médicament ont été obtenues en effectuant une interpolation graphique. A partir de ces courbes, des paramètres de radiosensibilité journalière ont été trouvés.

Par la suite, les doses quotidiennes par rapport à la radiosensibilité quotidienne ont été identifiées par un modèle de calcul radiobiologique. Ce fractionnement, conçu sur la pharmacocinétique du cetuximab, a été calculé comme étant équivalent à un traitement curatif (70Gy administrés avec un schéma conventionnel).

Dans le même temps, une toxicité cutanée plus faible est attendue avec ce schéma « modulé » en raison de la réparation cellulaire éventuellement accrue. Données pharmacocinétiques du Cetuximab que nous avons retrouvées sur la population : Vmax 4,38mg/h (15,4%), Km 74g/ml, volume du compartiment central Vl 2,83 l (18,6%), volume du compartiment périphérique 2,43 l (56,4%) et clairance intercompartimentale 0,103 l/h (97,2%). Ces paramètres restent inchangés même pendant les thérapies prolongées. Les doses administrées se sont avérées adéquates pour la saturation des récepteurs de la paroi cellulaire.

Une définition de la surexpression de l'EGFR fait toujours défaut. Différents seuils ont été proposés pour distinguer les patients à "haute expression" des patients à "faible expression" de l'EGFR. Dans une étude récente, l'adoption du fractionnement accéléré a montré un avantage pour les patients présentant une expression d'EGFR> 50 %. Ainsi, nous avons adopté ce seuil dans notre étude.