Accelerated Modulated Fractionation (SIB-IMRT) pro oblast hlavy a krku (FAMOSO)

Radiobiologické zdůvodnění Bylo zjištěno, že nadměrná exprese EGFR je zapojena do dvou různých mechanismů odezvy na ionizující záření: první souvisí se zvýšenou rychlostí buněčné proliferace, druhý vede k nižší radiosenzitivitě.

1. Zvýšení rychlosti buněčné proliferace Z analýzy již publikovaných důkazů jsme kvantifikovali účinek vyšší rychlosti buněčné proliferace v důsledku nadměrné exprese EGFR. Tyto nálezy byly hlášeny u pacientů postižených skvamózním karcinomem oblasti hlavy a krku a hodnoceny na stav EGFR. U těchto pacientů byla srovnávána lokální recidiva u pacientů s různou délkou léčby, ale při stejné frakcionaci. V důsledku toho byla extrapolována skutečná doba zdvojnásobení v podskupinách s vysokou a nízkou expresí EGFR. Z těchto extrapolovaných hodnot byly vypočteny ekvivalentní dávky pro každý den neaplikované léčby pro pacienty, kteří dostávali zrychlené schéma. Dále byly dávky hlášeny ve vztahu k různým primárním místům (orofarynx, hrtan, ústní dutina, hypofarynx).

   Modifikace doby zdvojení (TD) neoplastické buněčné populace u pacientů s nízkou a vysokou expresí EGFR.

2. Snížení radiosenzitivity Bohužel, jak mohou radiosenzibilizující léky modifikovat radiosenzitivitu, nelze zpětně hodnotit. Ve skutečnosti je účinnost hodnocena na základě celkového účinku léčby, ale radiosenzitivita se mění den za dnem při radiační a farmakologické souběžné léčbě. Tyto změny v radiosenzitivitě však mohou být analyzovány v preklinickém nastavení. V mnoha zprávách byla prokázána progresivně vyšší radiosenzitivita v křivkách přežití buněk zvýšením koncentrace inhibitoru EGFR. Nicméně koncentrace inhibitoru EGFR neodpovídají koncentraci in vivo během aplikace radioterapie. Naštěstí lze tato data získat z farmakokinetické křivky cetuximabu. Proto byly křivky přežití buněk odpovídající koncentraci léčiva získány provedením grafické interpolace. Z těchto křivek byly zjištěny denní parametry radiosenzitivity.

Následně byly pomocí radiobiologického výpočtového modelu identifikovány denní dávky s ohledem na denní radiosenzitivitu. Tato frakcionace navržená na základě farmakokinetiky cetuximabu byla vypočtena jako ekvivalentní kurativní léčbě (70 Gy podávaných podle konvenčního schématu).

Současně se u tohoto „modulovaného“ schématu očekává nižší kožní toxicita kvůli možné zvýšené buněčné opravě. Farmakokinetické údaje cetuximabu, které jsme našli u populace: Vmax 4,38 mg/h (15,4 %), Km 74g/ml, objem centrálního kompartmentu Vl 2,83 l (18,6 %), objem periferního kompartmentu 2,43 l (56,4 %) a mezikompartmentová clearance 0,103 l/h (97,2 %). Tyto parametry zůstávají nezměněny i během prodloužených terapií. Bylo zjištěno, že podávané dávky jsou adekvátní k saturaci receptorů buněčné stěny.

Definice nadměrné exprese EGFR stále chybí. Pro rozlišení pacientů s „vysokou expresí" od pacientů s „nízkou expresí" EGFR byly navrženy různé limity. V nedávné studii přijetí zrychlené frakcionace ukázalo výhodu pro pacienty s expresí EGFR > 50 %. Proto jsme v naší studii přijali tuto hranici.