AZD1775 előrehaladott, tűzálló szilárd daganatos betegek kezelésében CCNE1 amplifikációval

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek a szövettanilag előrehaladott, CCNE1 amplifikációt hordozó szolid tumorok egyikével kell rendelkezniük: betegségeik nem reagálnak a standard ellátásra, vagy nem részesülnek ilyen kezelésben; vagy elutasították a standard ellátást; A CCNE1 erősítést a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium határozza meg: CCNE1 amplifikáció > 7, az Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM) célzott egyéni Ampliseq panelje alapján; vagy CCNE1 amplifikáció alternatív CLIA platformokon, például Foundation One, Washingtoni Egyetem (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies) ) stb. is jogosultak lesznek a kezelésre a vezető kutató (PI) jóváhagyása után; a helyi vagy kereskedelmi platformokon ismert CCNE1 amplifikációban szenvedő betegek a tervezett biopszia vagy a legutóbbi archív minta benyújtása után kezdhetik meg a kezelést; központi következő generációs szekvenálási (NGS) CCNE1 és fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) tesztet végeznek az eredmény megerősítésére
• Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1-es verzió
• Elolvasta és megértette a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF), és írásos ICF-et adott bármilyen vizsgálati eljárás előtt; a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegeknek szoros gondozóval vagy törvényes képviselővel (LAR) kell rendelkezniük.
• Minden korábbi sugárkezelést legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk minden akut káros hatásból a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0-1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL (a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdését követő 14 napon belül)
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dl monoterápia esetén (a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdését követő 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdését követő 14 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN) vagy =<5-szöröse a normálérték felső határának, ha ismert májmetasztázisok (a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdését követő 14 napon belül)
• Szérum bilirubin < ULN vagy < 1,5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél; vagy teljes bilirubin < 3,0 x ULN, direkt bilirubinnal normál határokon belül (WNL) jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél (a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdését követő 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 45 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel számítva, vagy 24 órás mért vizelet CrCl >= 45 ml/perc (a vizsgálati gyógyszertől számított 14 napon belül[ s] beavatás)
• Fogamzóképes korban nem lévő nőbetegek és fogamzóképes korú nőstények, akik beleegyeztek abba, hogy a vizsgálat előtt 2 héttel és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 1 hónapig megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak, akik nem szoptatnak, és negatív szérummal rendelkeznek vagy vizelet terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül; Férfi betegek, akik hajlandóak tartózkodni, vagy használni a barrier fogamzásgátlást (pl. óvszer) a vizsgálat időtartama alatt és a kezelés leállítása után 3 hónapig
• A tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak való megfelelési hajlandóság és képesség
• Képes orális gyógyszerek szedésére anélkül, hogy a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség szerepelt volna, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek akadályozhatják a vizsgálati szer megfelelőségét és/vagy felszívódását
• Nincs előzetes kezelés wee1 kináz gátlással
• Archív szövetblokk vagy 10 formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez biztosítása, ha rendelkezésre áll, és ha nem áll rendelkezésre, biopsziás betegségben szenved, és beleegyezik a kezelés előtti biopsziákba

Kizárási kritériumok:

• Rákellenes gyógyszer alkalmazása =< 21 nap vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) az AZD1775 első adagja előtt; azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél az 5 felezési idő =< 21 nap, legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezelés befejezése és az AZD1775 kezelés beadása között
• A korábbi sugárkezelés befejezése = < 7 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Főbb sebészeti beavatkozások =< 28 nappal az AZD1775 kezdetétől, vagy kisebb sebészeti beavatkozások =< 7 nap; nincs szükség várakozási időre a port-a-cath vagy más központi vénás bejutást követően
• Megoldatlan 2-es fokozatú toxicitás korábbi kezelésből (kivéve alopecia vagy anorexia)
• a beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket; Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a beteg nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) szondával, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.
• Semmilyen egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonális rákellenes terápia, sugárterápia [kivéve a palliatív helyi sugárkezelést]), biológiai terápia vagy más új szer alkalmazása nem megengedett, amíg a beteg vizsgálati gyógyszert kap; A több mint 6 hónapja luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg kezelésben részesülő betegek beléphetnek a vizsgálatba, és a vizsgálatot végző személy belátása szerint folytathatják
• A neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisoktól eltérő ismert rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegség – úgy definiálva, hogy a kezelés után legalább 2 hétig nem észlelhető progresszió vagy vérzés jele; az agyi áttétek kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia
• A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy más olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy érzékenyek a CYP3A4 szubsztrátokra vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokra, vagy a CYP3A4 mérsékelten vagy erős inhibitorai/induktorai, amelyek nem hagyhatók abba 2 héttel a kezelés első napja előtt. az adagolást, és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig visszatartják; tilos aprepitant vagy foszaprepitant egyidejű alkalmazása a vizsgálat során; a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjai, például az atorvasztatin, a szimvasztatin és a lovasztatin használata szintén tilos ebben a vizsgálatban
• A gyógynövénykészítmények a vizsgálat teljes ideje alatt nem megengedettek; ezek a növényi gyógyszerek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng; A betegeknek abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Bármilyen ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat az AZD1775 vizsgálati gyógyszer összetevőivel szemben

• A következő szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban a New York Heart Association (NYHA) által meghatározottak szerint >= 2. osztály

  • Instabil angina pectoris
  • Pangásos szívelégtelenség
  • Akut miokardiális infarktus
  • A pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség
  • Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában)
• Átlagos nyugalmi korrigált QTc-intervallum a Fridericia képlet alapján (QTcF) > 450 ms/férfi és > 470 ms/nő (intézményi szabványok szerint számítva), amelyet 3 elektrokardiogramból (EKG) kaptunk, 2-5 perces különbséggel a vizsgálatba való belépéskor, vagy veleszületett hosszú QT szindróma
• Terhes vagy szoptató nők
• Súlyos aktív fertőzés a vizsgálatba való belépéskor, vagy más súlyos alapbetegség, amely rontaná a beteg képességét a vizsgálati kezelésben részesülni
• Tünetekkel járó és kontrollálatlan áttétek a központi idegrendszerben vagy leptomeningealis vagy lymphangiticus carcinomatosis
• Egyéb aktív invazív rákok jelenléte, amelyek nem tartalmaznak CCNE1 amplifikációt
• 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
• Humán immunhiány vírus, amely nagyon aktív antiretrovirális terápiát (HAART) igényel ismeretlen gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, vagy ismerten aktív hepatitis B-vel (például hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív vagy C vírus [például hepatitis C vírus (HCV) RNS mennyiségi) kimutatható]) fertőzés