AZD1775 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren mit CCNE1-Amplifikation

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen der histologisch fortgeschrittenen soliden Tumoren mit CCNE1-Amplifikation haben: Ihre Erkrankungen sind refraktär oder haben keine Standardtherapie; oder sie lehnten die Standardtherapie ab; Die CCNE1-Amplifikation wird in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor definiert: CCNE1-Amplifikation > 7 basierend auf einem gezielten benutzerdefinierten Ampliseq-Panel auf der Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); oder CCNE1-Amplifikation auf alternativen CLIA-Plattformen wie Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies ) usw. können ebenfalls nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt (PI) behandelt werden; Patienten mit bekannter CCNE1-Amplifikation auf lokalen oder kommerziellen Plattformen können mit der Behandlung nach geplanter Biopsie oder Einreichung einer aktuellen Archivprobe beginnen; Zur Bestätigung des Ergebnisses werden eine zentrale Sequenzierung der nächsten Generation (NGS), CCNE1- und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstests (FISH) durchgeführt
• Messbare Krankheit pro Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1
• Hat die Einverständniserklärung (ICF) gelesen und verstanden und vor Studienverfahren eine schriftliche ICF abgegeben; Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) müssen eine enge Bezugsperson oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) haben
• Jede vorherige Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Hämoglobin (HgB) >= 9 g/dl bei Monotherapie (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Serumbilirubin < ULN oder < 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom (innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode oder über 24 Stunden gemessener Urin-CrCl >= 45 ml/min (innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments) s] Einleitung)
• Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die zustimmen, ab 2 Wochen vor der Studie und bis 1 Monat nach Beendigung der Studienbehandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, die nicht stillen und die ein negatives Serum haben oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; männliche Patienten, die bereit sind, auf Barriereverhütung zu verzichten oder diese anzuwenden (d. h. Kondome) für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung
• Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Fähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente ohne Anamnese von Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Zuständen, die die Compliance und / oder Absorption des Studienmittels beeinträchtigen können
• Keine vorherige Behandlung mit wee1-Kinase-Hemmung
• Bereitstellung eines archivierten Gewebeblocks oder von 10 formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Objektträgern, falls verfügbar, und falls nicht verfügbar, mit biopsierbarer Krankheit und Zustimmung zu Biopsien vor der Behandlung

Ausschlusskriterien:

• Verwendung eines Medikaments zur Krebsbehandlung = < 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von AZD1775; Bei Arzneimitteln, bei denen 5 Halbwertszeiten = < 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen Beendigung der vorherigen Behandlung und Verabreichung der AZD1775-Behandlung erforderlich
• Vorherige Strahlentherapie abgeschlossen = < 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente
• Größere chirurgische Eingriffe = < 28 Tage ab Beginn von AZD1775 oder kleinere chirurgische Eingriffe = < 7 Tage; keine Wartezeit nach einem Port-a-cath oder einem anderen zentralvenösen Zugang erforderlich
• Ungelöste Toxizität Grad 2 durch vorherige Therapie (außer Alopezie oder Anorexie)
• Der Patient kann orale Medikamente nicht schlucken; Hinweis: Der Patient hat möglicherweise keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).
• Keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebstherapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen lokalen Strahlentherapie]), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe dürfen zugelassen werden, während der Patient die Studienmedikation erhält; Patienten, die länger als 6 Monate mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analog behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen und können nach Ermessen des Prüfarztes fortgesetzt werden
• Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung; muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung keine systemischen Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen einnehmen
• Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber CYP3A4-Substraten oder CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite empfindlich sind oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt werden können Dosierung und ausgesetzt während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant oder Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten; Die Verwendung von empfindlichen Substraten von CYP3A4 wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin ist in dieser Studie ebenfalls verboten
• Kräuterpräparate sind während der gesamten Studie nicht erlaubt; Zu diesen pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Hung), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng; Patienten sollten diese pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung absetzen
• Jede bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen des Studienmedikaments AZD1775

• Jede der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert >= Klasse 2

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
• Mittleres korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms/Mann und > 470 ms/Frau (wie nach institutionellen Standards berechnet), erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2-5 Minuten bei Studienbeginn oder angeborenem langem QT Syndrom
• Schwangere oder stillende Frauen
• Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten
• Symptomatische und unkontrollierte Metastasierung im Zentralnervensystem oder leptomeningeale oder lymphangitische Karzinomatose
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten, die keine CCNE1-Amplifikation beherbergen
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
• Humanes Immundefizienzvirus, das aufgrund unbekannter Arzneimittelwechselwirkungen eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erfordert oder bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktives oder C-Virus [z. quantitativ) nachgewiesen wird]) Infektion