AZD1775 v léčbě pacientů s pokročilými refrakterními solidními nádory s amplifikací CCNE1

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít jeden z histologicky pokročilých solidních nádorů s amplifikací CCNE1: Jejich onemocnění jsou refrakterní na standardní léčbu nebo ji nemají; nebo odmítli standardní péči; Amplifikace CCNE1 je definována v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA): amplifikace CCNE1 > 7 na základě cíleného vlastního panelu Ampliseq na Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); nebo amplifikace CCNE1 na alternativních platformách CLIA, jako je Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies ), atd. budou také způsobilé k léčbě po schválení hlavním zkoušejícím (PI); pacienti se známou amplifikací CCNE1 na místních nebo komerčních platformách mohou zahájit léčbu po plánované biopsii nebo předložení aktuálního archivního vzorku; K potvrzení výsledku bude provedeno centrální sekvenování nové generace (NGS) CCNE1 a fluorescenční in-situ hybridizace (FISH)
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Přečetl si formulář informovaného souhlasu (ICF) a porozuměl mu a poskytl písemný formulář ICF před zahájením jakýchkoli studijních postupů; pacienti s narušenou rozhodovací schopností (IDMC) musí mít blízkého pečovatele nebo zákonného zástupce (LAR)
• Jakékoli předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 7 dní před zahájením studie léků a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (do 14 dnů od zahájení studie)
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dl pro monoterapii (do 14 dnů od zahájení studie)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (do 14 dnů od zahájení studie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x horní hranice normálu (ULN) nebo =< 5 x ULN, pokud jsou známé metastázy v játrech (do 14 dnů od zahájení studie lékem)
• Sérový bilirubin < ULN nebo < 1,5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami; nebo celkový bilirubin < 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálních mezích (WNL) u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem (do 14 dnů od zahájení léčby studovaným lékem)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 45 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault nebo 24hodinový měřený CrCl v moči >= 45 ml/min (během 14 dnů od studovaného léku[ s] zahájení)
• Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a fertilní ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření od 2 týdnů před studií a do 1 měsíce po ukončení léčby ve studii, které nekojí a mají negativní sérum nebo těhotenský test z moči do 3 dnů před zahájením studijní léčby; mužští pacienti ochotní abstinovat nebo používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) po dobu trvání studie a 3 měsíce po ukončení léčby
• Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy
• Schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studijní látky
• Žádná předchozí léčba inhibicí kinázy wee1
• Poskytnutí archivního tkáňového bloku nebo 10 sklíček zalitých v parafínu (FFPE) zafixovaných ve formalínu, pokud jsou k dispozici, a pokud nejsou k dispozici, mají biopsii onemocnění a souhlasí s biopsiemi před léčbou

Kritéria vyloučení:

• Použití léku protinádorové léčby =< 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou AZD1775; u léků, u kterých je 5 poločasů =< 21 dnů, je mezi ukončením předchozí léčby a podáním léčby AZD1775 vyžadováno minimálně 10 dnů
• Předchozí radiační terapie dokončena =< 7 dní před zahájením podávání studovaných léků
• Velké chirurgické zákroky =< 28 dnů od začátku AZD1775 nebo menší chirurgické zákroky =< 7 dnů; po umístění port-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba
• Nevyřešená toxicita 2. stupně z předchozí léčby (kromě alopecie nebo anorexie)
• Pacient má neschopnost polykat perorální léky; Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo dostávat celkovou parenterální výživu (TPN)
• Žádná jiná protirakovinná terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální protirakovinná terapie, radioterapie [s výjimkou paliativní lokální radioterapie]), biologická terapie nebo jiná nová látka není povolena, dokud pacient dostává studijní medikaci; pacientům, kteří jsou léčeni analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) déle než 6 měsíců, je vstup do studie povolen a mohou pokračovat podle uvážení zkoušejícího
• Známé maligní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě; musí být nejméně 14 dní před zařazením na léčbu bez systémových kortikosteroidů pro léčbu mozkových metastáz
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivé na substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze přerušit 2 týdny před 1. dnem dávkování a pozastavení v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva; současné podávání aprepitantu nebo fosaprepitantu během této studie je zakázáno; použití citlivých substrátů CYP3A4, jako je atorvastatin, simvastatin a lovastatin, je v této studii také zakázáno
• Po celou dobu studie nejsou povoleny bylinné přípravky; tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; pacienti by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Jakákoli známá přecitlivělost nebo kontraindikace na složky studovaného léku AZD1775

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění aktuálně nebo během posledních 6 měsíců, jak je definováno New York Heart Association (NYHA) >= třída 2

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání
  • Akutní infarkt myokardu
  • Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí bez jiných srdečních abnormalit)
• Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 450 ms/muž a > 470 ms/žena (podle institucionálních standardů) získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut při vstupu do studie, nebo vrozené dlouhé QT syndrom
• Těhotné nebo kojící ženy
• Závažná aktivní infekce v době vstupu do studie nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat léčbu ve studii
• Symptomatické a nekontrolované metastázy v centrálním nervovém systému nebo leptomeningeální nebo lymfangitická karcinomatóza
• Přítomnost dalších aktivních invazivních rakovin, které nenesou amplifikaci CCNE1
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
• Virus lidské imunodeficience vyžadující léčbu vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) kvůli neznámým lékovým interakcím nebo má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní nebo virus C [např. virus hepatitidy C (HCV) RNA ( kvantitativní) je zjištěn]) infekce