AZD1775 в лечении пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями с амплификации CCNE1

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь одну из гистологически распространенных солидных опухолей, несущих амплификацию CCNE1: их заболевания не поддаются стандартной терапии или не поддаются лечению; или они отказались от стандартной терапии; Амплификация CCNE1 определяется в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к усовершенствованию клинической лаборатории (CLIA): амплификация CCNE1 > 7 на основе целевой пользовательской панели Ampliseq на машине Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); или амплификация CCNE1 на альтернативных платформах CLIA, таких как Foundation One, Вашингтонский университет (UW) — OncoPlex — панель генов рака, Memorial Sloan Kettering (MSK) — интегрированное профилирование мутаций действенных раковых мишеней (IMPACT), геномный анализ солидных опухолей (Life Technologies). ) и т. д. также будут иметь право на лечение после одобрения главного исследователя (PI); пациенты с известной амплификацией CCNE1 на местных или коммерческих платформах могут начать лечение после плановой биопсии или предоставления недавнего архивного образца; Для подтверждения результата будет проведено центральное секвенирование следующего поколения (NGS) CCNE1 и тестирование флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1
• Прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и предоставил письменную форму ICF до любых процедур исследования; пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) должны иметь близкого опекуна или законного представителя (LAR)
• Любое предшествующее облучение должно быть завершено не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата)
• Гемоглобин (HgB) >= 9 г/дл при монотерапии (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5 x ВГН, если известны метастазы в печени (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата)
• Билирубин сыворотки <ВГН или <1,5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин <3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы (WNL) у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN, или расчетный клиренс креатинина (CrCl) >= 45 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, или 24-часовой измеренный CrCl мочи >= 45 мл/мин (в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата). с] инициация)
• Женщины-пациенты, которые не имеют детородного потенциала, и фертильные женщины с детородным потенциалом, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции за 2 недели до исследования и до 1 месяца после прекращения исследуемого лечения, которые не кормят грудью и имеют отрицательный результат сыворотки или анализ мочи на беременность в течение 3 дней до начала исследуемого лечения; пациенты мужского пола, желающие воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы) на время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения
• Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения
• Способность принимать пероральные препараты без мальабсорбции или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе или других состояний, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или всасыванию исследуемого препарата.
• Отсутствие предшествующего лечения ингибированием киназы wee1
• Предоставление архивного блока тканей или 10 предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), если они доступны, а если нет, при наличии заболевания, поддающегося биопсии, и согласии на биопсию перед лечением.

Критерий исключения:

• Использование противоракового препарата = < 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы AZD1775; для препаратов, у которых 5 периодов полувыведения составляет < 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и введением лечения AZD1775.
• Предыдущая лучевая терапия завершена = < 7 дней до начала приема исследуемых препаратов
• Большие хирургические вмешательства = < 28 дней от начала AZD1775 или малые хирургические вмешательства = < 7 дней; не требуется период ожидания после установки катетера или другого центрального венозного доступа
• Неразрешенная токсичность 2-й степени после предшествующей терапии (за исключением алопеции или анорексии)
• пациент не может глотать пероральные препараты; Примечание. Пациент может не иметь трубки для чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной локальной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство; пациенты, получающие лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
• Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения; необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до регистрации
• Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до 1-го дня лечения. дозировку и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата; одновременный прием апрепитанта или фосапрепитанта во время данного исследования запрещен; использование чувствительных субстратов CYP3A4, таких как аторвастатин, симвастатин и ловастатин, также запрещено в этом исследовании.
• Растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования; эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими: зверобой, кава, эфедра (ма хунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата AZD1775.

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= класс 2

  • Нестабильная стенокардия
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
• Средний скорректированный интервал QTc в покое по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мсек/мужчина и > 470 мсек/женщина (рассчитано в соответствии со стандартами учреждения), полученный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с интервалом 2–5 минут при включении в исследование, или врожденный удлиненный интервал QT синдром
• Беременные или кормящие женщины
• Серьезная активная инфекция на момент включения в исследование или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемое лечение.
• Симптоматическое и неконтролируемое метастазирование в центральную нервную систему или лептоменингеальный или лимфангитный карциноматоз
• Наличие других активных инвазивных раков, не имеющих амплификации CCNE1.
• Периферическая невропатия 2 степени или выше
• Вирус иммунодефицита человека, требующий лечения высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) из-за неизвестных лекарственных взаимодействий, или известный активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] или вирус С [например, РНК вируса гепатита С (HCV) ( количественный) обнаруживается]) инфекция