Az AZD1775 tesztelése fejlett szilárd daganatokban, amelyek SETD2-nek nevezett mutációval rendelkeznek

Bevételi kritériumok:

• A kohorsz: Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor rosszindulatú daganat, amely nem tiszta sejtes vesesejtes karcinóma, legalább egy korábbi szisztémás terápia során progresszióval, és a SETD2 patogén elvesztésével, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) alkalmazásával kimutattak a tumorszövetben. tanúsított következő generációs szekvenáló panel (pl. UCSF500, FoundationOne)

• B kohorsz: Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus tiszta sejtes vesesejtes karcinómában szenvedő betegek (egyértelmű patológiás sejtkomponenssel), akiket legalább egy korábbi szisztémás terápiával kezeltek lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség miatt, beleértve a tirozin-kináz inhibitort és/ vagy immunellenőrzőpont-gátló, SETD2 mutáció bizonyítékával a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező következő generációs szekvenáló panelen

  • Az összes következő generációs szekvenálási (NGS) szekvenálási jelentést a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem (UCSF) Molecular Tumor Board felülvizsgálja a SETD2 mutáció patogenitásának ellenőrzése érdekében. Minden egyes NGS-jelentés védett egészségügyi információként (PHI) lesz törölve, mielőtt a vizsgálati helyszínről benyújtanák az UCSF MTB-hez.
• Mérhető betegség RECIST 1.1 kritériumok szerint
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül (WLN) vagy =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) májmetasztázisban szenvedő betegeknél; vagy teljes bilirubin = < 3 x ULN direkt bilirubin WLN mellett jól dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 3,0-szorosa a normál intézményes felső határának (=<5-szorosa a normálérték felső határának, ha ismert májmetasztázisok)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, VAGY
• Kreatinin-clearance >= 45 ml/perc (24 órás vizelet kreatinin-clearance vagy a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva)
• Minden korábbi sugárkezelést legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk minden akut káros hatásból a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Fogamzóképes korban nem lévő nőbetegek és fogamzóképes korú nőstények, akik beleegyeztek abba, hogy a vizsgálat előtt 2 héttel és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 1 hónapig megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak, akik nem szoptatnak, és negatív szérummal rendelkeznek vagy vizelet terhességi tesztje a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül
• Férfi betegek, akik hajlandóak tartózkodni, vagy használni a barrier fogamzásgátlást (pl. óvszer) a vizsgálat időtartama alatt és a kezelés leállítása után 3 hónapig
• A tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak való megfelelési hajlandóság és képesség
• Elolvasta és megértette a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, és írásos beleegyezését adta bármilyen vizsgálati eljárás előtt

Kizárási kritériumok:

• Rákellenes gyógyszer alkalmazása =< 21 nap vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) az AZD1775 első adagja előtt; azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél az 5 felezési idő =< 21 nap, legalább 10 napnak kell eltelnie az előző kezelés befejezése és az AZD1775 kezelés beadása között
• A korábbi sugárkezelés befejezése = < 7 nappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Főbb sebészeti beavatkozások =< 28 nap a vizsgálati kezelés megkezdése után, vagy kisebb sebészeti beavatkozások =< 7 nap; nincs szükség várakozási időre a port-a-cath vagy más központi vénás bejutást követően
• 1-es fokozatú toxicitás korábbi kezelésből (kivéve alopecia vagy anorexia)
• a beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket; Megjegyzés: előfordulhat, hogy a beteg nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) csővel, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.
• Semmilyen egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonális rákellenes terápia, sugárterápia [kivéve a palliatív helyi sugárkezelést]), biológiai terápia vagy más új szer alkalmazása nem megengedett, amíg a beteg vizsgálati gyógyszert kap; A több mint 6 hónapja luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg kezelésben részesülő betegek beléphetnek a vizsgálatba, és a vizsgálatot végző személy belátása szerint folytathatják
• A neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisoktól eltérő ismert rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegség – úgy definiálva, hogy a kezelés után legalább 2 hétig nem észlelhető progresszió vagy vérzés jele; az agyi áttétek kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia; Az ismert agyi áttétekkel rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Bármilyen ismert túlérzékenység vagy ellenjavallat az AZD1775 vizsgálati gyógyszer összetevőivel szemben
• A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy egyéb olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy érzékenyek a CYP3A4 szubsztrátokra vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokra, vagy közepesen erős vagy erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok, amelyeket nem lehet abbahagyni 2 héttel az első nap előtt. az adagolást, és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig visszatartják; tilos aprepitant vagy foszaprepitant egyidejű alkalmazása a vizsgálat során; a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjainak, például az atorvasztatinnak, a szimvasztatinnak és a lovasztatinnak a használata szintén tilos ebben a vizsgálatban; transzporter vizsgálatok (in vitro) kimutatták, hogy az AZD1775 a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitora; a gyógynövénykészítmények a vizsgálat teljes ideje alatt nem megengedettek; ezek a növényi gyógyszerek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: orbáncfű, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng; A betegeknek abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt

• A következő szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban a New York Heart Association (NYHA) által meghatározottak szerint >= 2. osztály

  • Instabil angina pectoris
  • Pangásos szívelégtelenség
  • Akut miokardiális infarktus
  • A pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség
  • Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában)
  • Az AZD1775 nem adható olyan betegeknek, akiknek a kórelőzményében Torsades de pointes szerepel, kivéve, ha a Torsades kialakulásához hozzájáruló összes kockázati tényezőt kijavították; Az AZD1775-öt nem vizsgálták kamrai aritmiában vagy nemrégiben szívinfarktuson átesett betegeknél

• Az átlagos nyugalmi korrigált QT (QTc) intervallum a Fridericia képlet (QTcF) szerint > 450 ms (azaz 1-es vagy magasabb fokozat) férfiaknál és > 470 ms nőknél elektrokardiogramon (EKG) a 3 elektrokardiogram alapján kapott vizsgálati kezelés megkezdése előtt ( EKG-k) 2-5 perc különbséggel a vizsgálatba való belépéskor, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

  • Ha a szűrési EKG-n a kiindulási QTc > 450 ms férfiaknál vagy > 470 ms nőknél:

    • Ellenőrizze a szérum kálium- és magnéziumszintjét
    • Javítsa ki az azonosított hypokalaemiát és/vagy hypomagnesaemiát, és ismételje meg az EKG-t a QTcF intervallum megerősítésére
  • Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szívfrekvencia (HR) < 60 bpm vagy > 100 bpm, a QT-intervallum manuális mérése szükséges kardiológus által, és Fridericia-korrekciót kell alkalmazni erre a kézi mérésre a QTc meghatározásához a jogosultság megfontolásához.
  • Megjegyzés: A 60-100 ütés/perc pulzusszámú betegeknél NEM szükséges a QTc-intervallum kézi mérése
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Terhes vagy szoptató nők; a terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az AZD1775 a WEE1 gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya AZD1775-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD1775-tel kezelik.
• Előzetes kezelés WEE1 gátlóval