AZD1775 en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados con amplificación CCNE1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los tumores sólidos histológicamente avanzados que albergan amplificación de CCNE1: sus enfermedades son refractarias a la terapia de atención estándar o no la tienen; o rechazaron la terapia estándar de atención; La amplificación de CCNE1 se define en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA): amplificación de CCNE1 > 7 basada en el panel Ampliseq personalizado específico en la Máquina de Genoma Personal (PGM) Ion Torrent; o amplificación de CCNE1 en plataformas CLIA alternativas como Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies ), etc. también serán elegibles para recibir tratamiento después de la aprobación del investigador principal (PI); los pacientes con amplificación CCNE1 conocida en plataformas locales o comerciales pueden comenzar el tratamiento después de una biopsia planificada o el envío de una muestra de archivo reciente; Se realizarán pruebas de secuenciación central de próxima generación (NGS) CCNE1 e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para confirmar el resultado.
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado (ICF) y ha dado el ICF por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio; los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) deben tener un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR)
• Cualquier radiación previa debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio)
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dL para monoterapia (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/ul (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x límite superior de lo normal (ULN) o = < 5 x ULN si hay metástasis hepáticas conocidas (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio)
• Bilirrubina sérica < ULN o < 1,5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total < 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro de los límites normales (WNL) en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) >= 45 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault o CrCl en orina medido en 24 horas >= 45 ml/min (dentro de los 14 días posteriores al fármaco del estudio[ s] iniciación)
• Pacientes mujeres que no están en edad fértil y mujeres fértiles en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas desde 2 semanas antes del estudio y hasta 1 mes después de la interrupción del tratamiento del estudio, que no están amamantando y que tienen un suero negativo o prueba de embarazo en orina dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Pacientes masculinos que deseen abstenerse o utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la duración del estudio y durante 3 meses después de que termine el tratamiento
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Capacidad para tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción del agente del estudio
• Sin tratamiento previo con inhibición de la quinasa wee1
• Suministro de un bloque de tejido de archivo, o 10 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE), si están disponibles, y si no están disponibles, tienen enfermedad biopsiable y aceptan biopsias previas al tratamiento

Criterio de exclusión:

• Uso de un fármaco de tratamiento contra el cáncer = < 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de AZD1775; para medicamentos para los cuales 5 vidas medias es = < 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del tratamiento anterior y la administración del tratamiento con AZD1775
• Radioterapia previa completada = < 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores =< 28 días de iniciado AZD1775, o procedimientos quirúrgicos menores =< 7 días; no se requiere un período de espera después de la colocación de un catéter venoso central u otro acceso venoso central
• Toxicidad de grado 2 no resuelta de la terapia previa (excepto alopecia o anorexia)
• El paciente tiene incapacidad para tragar medicamentos orales; Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN)
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio; los pacientes en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) que no sea metástasis cerebral tratada neurológicamente estable, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento; debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción
• El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del día 1 de dosificación y retenida durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio; se prohíbe la coadministración de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio; el uso de sustratos sensibles de CYP3A4, como atorvastatina, simvastatina y lovastatina, también está prohibido en este estudio
• Las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio; estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes del fármaco del estudio AZD1775

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses según lo define la New York Heart Association (NYHA) >= clase 2

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
• Intervalo medio QTc corregido en reposo utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms/hombre y > 470 ms/mujer (según el cálculo de los estándares institucionales) obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con una diferencia de 2 a 5 minutos al ingresar al estudio, o QT largo congénito síndrome
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Infección activa grave en el momento del ingreso al estudio u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
• Metástasis sintomáticas y no controladas en el sistema nervioso central o carcinomatosis leptomeníngea o linfangítica
• Presencia de otros cánceres invasivos activos que no albergan amplificación CCNE1
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior
• Virus de la inmunodeficiencia humana que requiere tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) debido a interacciones farmacológicas desconocidas o tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo o virus C [p. ej., ARN del virus de la hepatitis C (VHC) ( cuantitativo) se detecta]) infección