AZD1775 no tratamento de pacientes com tumores sólidos refratários avançados com amplificação CCNE1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um dos tumores sólidos histologicamente avançados com amplificação CCNE1: Suas doenças são refratárias ou não têm tratamento padrão; ou eles recusaram a terapia padrão; A amplificação CCNE1 é definida em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA): Amplificação CCNE1 > 7 com base no painel Ampliseq personalizado direcionado no Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); ou amplificação CCNE1 em plataformas CLIA alternativas, como Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies ), etc. também serão elegíveis para tratamento após a aprovação do investigador principal (PI); pacientes com amplificação CCNE1 conhecida em plataformas locais ou comerciais podem iniciar o tratamento após biópsia planejada ou envio de amostra de arquivo recente; o sequenciamento central de próxima geração (NGS) CCNE1 e o teste de hibridização in-situ de fluorescência (FISH) serão realizados para confirmar o resultado
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão 1.1
• Leu e compreendeu o formulário de consentimento informado (TCLE) e forneceu o ICF por escrito antes de qualquer procedimento do estudo; pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) devem ter um cuidador próximo ou representante legalmente autorizado (LAR)
• Qualquer radiação anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo, e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo)
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dL para monoterapia (dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL (dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 x limite superior do normal (LSN) ou =< 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas (dentro de 14 dias após o início do medicamento em estudo)
• Bilirrubina sérica < LSN ou < 1,5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total < 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro dos limites normais (WNL) em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (dentro de 14 dias após o início do medicamento em estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (CrCl) >= 45 mL/min, conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault ou CrCl na urina medida em 24 horas >= 45 mL/min (dentro de 14 dias da droga do estudo[ s] iniciação)
• Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas de 2 semanas antes do estudo e até 1 mês após a descontinuação do tratamento do estudo, que não estão amamentando e que têm soro negativo ou teste de gravidez de urina dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo; pacientes do sexo masculino dispostos a se abster ou usar contracepção de barreira (i.e. preservativos) durante o estudo e por 3 meses após o término do tratamento
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção do agente do estudo
• Nenhum tratamento anterior com inibição da quinase wee1
• Fornecimento de um bloco de tecido de arquivo ou 10 lâminas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), se disponível, e se não disponível, com doença passível de biópsia e concordando com biópsias pré-tratamento

Critério de exclusão:

• Uso de medicamento para tratamento anticancerígeno =< 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de AZD1775; para medicamentos com 5 meias-vidas = < 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento com AZD1775
• Radioterapia anterior concluída = < 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo
• Procedimentos cirúrgicos maiores =< 28 dias após o início do AZD1775, ou procedimentos cirúrgicos menores =< 7 dias; nenhum período de espera necessário após a colocação de port-a-cath ou outro acesso venoso central
• Toxicidade de grau 2 não resolvida de terapia anterior (exceto alopecia ou anorexia)
• O paciente tem incapacidade de engolir medicamentos orais; Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou receber nutrição parenteral total (TPN)
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal anticancerígena, radioterapia [exceto para radioterapia local paliativa]), terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida enquanto o paciente estiver recebendo a medicação do estudo; pacientes em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador
• Doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento; deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição
• O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis aos substratos do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou serem inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do dia 1 de dosagem e suspensa durante todo o estudo até 2 semanas após a última dose da droga em estudo; a coadministração de aprepitant ou fosaprepitant durante este estudo é proibida; o uso de substratos sensíveis do CYP3A4, como atorvastatina, sinvastatina e lovastatina, também é proibido neste estudo
• Preparações à base de ervas não são permitidas durante o estudo; esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, kava, efedrina (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; os pacientes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos componentes do medicamento do estudo AZD1775

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) >= classe 2

  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva
  • Infarto agudo do miocárdio
  • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
• Média do intervalo QTc corrigido em repouso usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg/homem e > 470 mseg/mulher (conforme calculado pelos padrões institucionais) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou QT longo congênito síndrome
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Infecção ativa grave no momento da entrada no estudo ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo
• Metástase sintomática e descontrolada no sistema nervoso central ou carcinomatose leptomeníngea ou linfangítica
• Presença de outros cânceres invasivos ativos que não abrigam amplificação CCNE1
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior
• Vírus da imunodeficiência humana que requer tratamento com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) devido a interações medicamentosas desconhecidas ou tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo ou vírus C [por exemplo, vírus da hepatite C (HCV) RNA ( quantitativo) é detectado]) infecção