AZD1775 w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi, opornymi na leczenie guzami litymi za pomocą amplifikacji CCNE1

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć jeden z zaawansowanych histologicznie guzów litych z amplifikacją CCNE1: ich choroby są oporne na standardowe leczenie lub nie mają takiego leczenia; lub odmówili standardowej terapii; Amplifikacja CCNE1 jest zdefiniowana w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA): amplifikacja CCNE1 > 7 w oparciu o ukierunkowany, niestandardowy panel Ampliseq na Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); lub CCNE1 na alternatywnych platformach CLIA, takich jak Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies ) itp. będą również kwalifikować się do leczenia po zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI); pacjenci ze znaną amplifikacją CCNE1 na platformach lokalnych lub komercyjnych mogą rozpocząć leczenie po planowanej biopsji lub przesłaniu aktualnej próbki archiwalnej; zostanie przeprowadzone centralne sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) CCNE1 i fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) w celu potwierdzenia wyniku
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Przeczytał i zrozumiał formularz świadomej zgody (ICF) i przekazał ICF na piśmie przed jakimikolwiek procedurami badawczymi; pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) muszą mieć bliskiego opiekuna lub przedstawiciela ustawowego (LAR)
• Wszelkie wcześniejsze naświetlania musiały zostać zakończone co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem leczenia badanego leku
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku)
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dl w monoterapii (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem)
• Płytki krwi >= 100 000/ul (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3 x górna granica normy (GGN) lub =< 5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem)
• Stężenie bilirubiny w surowicy < GGN lub < 1,5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; lub bilirubina całkowita < 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w granicach normy (WNL) u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta (w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 45 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub CrCl zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu >= 45 ml/min (w ciągu 14 dni od podania badanego leku [ s] inicjacja)
• Pacjentki, które nie są w stanie zajść w ciążę i płodne kobiety w wieku rozrodczym, które zgodziły się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych od 2 tygodni przed badaniem i do 1 miesiąca po przerwaniu leczenia w ramach badania, które nie karmią piersią i które mają ujemny wynik badania surowicy lub test ciążowy z moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; mężczyźni chętni do powstrzymania się od stosowania antykoncepcji mechanicznej lub stosowania mechanicznej antykoncepcji (tj. prezerwatywy) na czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Zdolność do przyjmowania leków doustnych bez złego wchłaniania w wywiadzie lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych lub innych stanów, które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie badanego środka
• Brak wcześniejszego leczenia za pomocą hamowania kinazy wee1
• Zapewnienie archiwalnego bloku tkanki lub 10 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), jeśli są dostępne, a jeśli nie są dostępne, z chorobą podlegającą biopsji i wyrażeniem zgody na biopsje przed leczeniem

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie leku przeciwnowotworowego =< 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki AZD1775; dla leków, dla których okres półtrwania wynosi 5 =< 21 dni wymagany jest minimum 10 dni pomiędzy zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem leczenia AZD1775
• Poprzednia radioterapia zakończona =< 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków
• Większe zabiegi chirurgiczne =< 28 dni od rozpoczęcia AZD1775 lub drobne zabiegi chirurgiczne =< 7 dni; nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika lub innego centralnego dostępu żylnego
• Nierozwiązana toksyczność stopnia 2 po wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia lub anoreksji)
• Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych; Uwaga: Pacjent może nie mieć rurki do przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) ani być poddawany całkowitemu żywieniu pozajelitowemu (TPN)
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia [z wyjątkiem miejscowej radioterapii paliatywnej]), terapia biologiczna lub inny nowy środek nie jest dozwolona, ​​gdy pacjent otrzymuje badany lek; pacjenci leczeni analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą być kontynuowani według uznania badacza
• Rozpoznana złośliwa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowane jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu; muszą być odstawieni od kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed 1. dawkowanie i wstrzymane w trakcie badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku; jednoczesne podawanie aprepitantu lub fosaprepitantu podczas tego badania jest zabronione; w tym badaniu zabronione jest również stosowanie wrażliwych substratów CYP3A4, takich jak atorwastatyna, symwastatyna i lowastatyna
• Preparaty ziołowe nie są dozwolone podczas całego badania; te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, kava, efedrynę (mahang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do składników badanego leku AZD1775

• Dowolna z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) >= klasa 2

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
  • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani)
• Średni odstęp QTc skorygowany w spoczynku przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms/mężczyznę i > 470 ms/kobietę (zgodnie z obliczeniami zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony długi odstęp QT zespół
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Poważna aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymywania badanego leku
• Objawowe i niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rak opon mózgowych lub naczyń chłonnych
• Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych, które nie zawierają amplifikacji CCNE1
• Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
• Ludzki wirus niedoboru odporności wymagający leczenia wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) z powodu nieznanych interakcji między lekami lub z rozpoznanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reagujący lub RNA wirusa C [np. ilościowa) jest wykrywana]) infekcja