AZD1775 til behandling af patienter med avancerede refraktære solide tumorer med CCNE1-amplifikation

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en af ​​de histologisk fremskredne solide tumorer, der rummer CCNE1-amplifikation: Deres sygdomme er refraktære over for eller har ikke standardbehandling; eller de afviste standardbehandling; CCNE1-amplifikation er defineret i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium: CCNE1-amplifikation > 7 baseret på målrettet brugerdefineret Ampliseq-panel på Ion Torrent Personal Genoma Machine (PGM); eller CCNE1-amplifikation på alternative CLIA-platforme såsom Foundation One, University of Washington (UW)-OncoPlex-Cancer Gene Panel, Memorial Sloan Kettering (MSK)-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (IMPACT), Solid Tumor Genomic Assay (Life Technologies) ), osv. vil også være berettiget til at blive behandlet efter principal investigator (PI) godkendelse; patienter med kendt CCNE1-amplifikation på lokale eller kommercielle platforme kan starte behandling efter planlagt biopsi eller indsendelse af nyere arkivprøve; central næste generation sekventering (NGS) CCNE1 og fluorescens in-situ hybridisering (FISH) test vil blive udført for at bekræfte resultatet
• Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• Har læst og forstår den informerede samtykkeformular (ICF) og har givet skriftlig ICF forud for undersøgelsesprocedurer; patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) skal have en tæt pårørende eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR)
• Enhver forudgående stråling skal være afsluttet mindst 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet)
• Hæmoglobin (HgB) >= 9 g/dL til monoterapi (inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet)
• Blodplader >= 100.000/uL (inden for 14 dage efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5 x ULN, hvis kendte levermetastaser (inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet)
• Serumbilirubin < ULN eller < 1,5 x ULN hos patienter med levermetastaser; eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normale grænser (WNL) hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom (inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 45 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden eller 24-timers målt urin CrCl >= 45 mL/min (inden for 14 dage efter undersøgelsesmedicinen[ s] initiering)
• Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og fertile kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at anvende passende præventionsforanstaltninger fra 2 uger før undersøgelsen og indtil 1 måned efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen, som ikke ammer, og som har et negativt serum eller uringraviditetstest inden for 3 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen; mandlige patienter, der er villige til at afstå fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer) i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter behandlingens ophør
• Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Evne til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af undersøgelsesmidlet
• Ingen tidligere behandling med wee1 kinasehæmning
• Tilvejebringelse af en arkivvævsblok eller 10 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas, hvis de er tilgængelige, og hvis de ikke er tilgængelige med biopsierbar sygdom og accepterer biopsier før behandling

Ekskluderingskriterier:

• Brug af lægemiddel mod kræft =< 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af AZD1775; for lægemidler, hvor 5 halveringstider er =< 21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af den tidligere behandling og administration af AZD1775-behandling
• Tidligere strålebehandling afsluttet =< 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin
• Større kirurgiske indgreb =< 28 dage efter påbegyndelse af AZD1775, eller mindre kirurgiske indgreb =< 7 dage; ingen ventetid påkrævet efter port-a-cath eller anden central venøs adgangsplacering
• Uafklaret grad 2 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci eller anoreksi)
• Patienten har en manglende evne til at sluge oral medicin; Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN)
• Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mod kræft, strålebehandling [undtagen palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andet nyt middel er tilladt, mens patienten modtager undersøgelsesmedicin; Patienter i behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analog behandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte efter investigators skøn
• Kendt malignt centralnervesystem (CNS) sygdom, bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling; skal være slukket for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før indskrivning
• Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme over for CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks eller for at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før dag 1 af dosering og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt; brugen af ​​følsomme substrater af CYP3A4, såsom atorvastatin, simvastatin og lovastatin, er også forbudt i denne undersøgelse
• Urtepræparater er ikke tilladt under hele undersøgelsen; disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma hang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng; patienter skal stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet AZD1775

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder som defineret af New York Heart Association (NYHA) >= klasse 2

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt
  • Akut myokardieinfarkt
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) > 450 msek/mand og > 470 msek/hun (som beregnet efter institutionelle standarder) opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsens start, eller medfødt lang QT syndrom
• Gravide eller ammende kvinder
• Alvorlig aktiv infektion på tidspunktet for studiestart eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage undersøgelsesbehandling
• Symptomatisk og ukontrolleret metastase i centralnervesystemet eller leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatose
• Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer, der ikke rummer CCNE1-amplifikation
• Grad 2 eller højere perifer neuropati
• Human immundefektvirus, der kræver højaktiv antiretroviral terapi (HAART) behandling på grund af ukendte lægemiddel-interaktioner eller har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt eller C-virus [f.eks. hepatitis C virus (HCV) RNA) kvantitativ) er påvist]) infektion