A TET1 gén expressziója akut leukémiában

Az "akut leukémiát" az Egészségügyi Világszervezet szabványai határozzák meg, amelyben a csontvelő sejtjeinek több mint 20%-a blastos (Kabuto et al., 2006). A gyógyítás reális cél, és az érintett gyermekek több mint 80%-ánál sikerül elérni, bár a felnőttek mindössze 20-40%-a gyógyul meg (Rose-Inman és Kuehl, 2014).

Az akut leukémiának két fő formája van: akut limfoblasztos leukémia (ALL) és akut myeloid leukémia (AML). Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a leukémia akut formája, amelyet a rákos, éretlen fehérvérsejtek, limfoblasztokként ismert túltermelése és felhalmozódása jellemez. (Rose-Inman és Kuehl, 2014).

Nemzetközi szinten az ALL gyakoribb a kaukázusiaknál, mint az afrikaiakban; gyakrabban fordul elő a spanyolajkoknál és Latin-Amerikában (Greer, 2014; Urayama és Manabe, 2014). Az Egyesült Államokban évente körülbelül 6000 esetet jelentenek (Inaba et al., 2013).

Akut myeloid leukémia (AML) Az akut myeloid leukémia a leukémiás őssejtek (LSC) gyors progressziójú rákos megbetegedése. Jellemzője az éretlen mieloid sejtek túltermelése a csontvelőben, ami kiszorítja a normál hematopoietikus őssejteket (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus). 2017).

A DNS-metiláció egy kovalens módosulás, amely kritikus a génexpresszió szabályozásában számos biológiai összefüggésben (Jaenisch és Bird, 2003; Bergman és Cedar, 2013). A citozinokon lévő DNS metilezése a génexpresszió elnémításának fontos mechanizmusa, a génaktivációhoz pedig citozin demetilációra van szükség (Ito et al., 2011; He és mtsai, 2011). A DNS-metiláció fontos szerepet játszik számos sejtfolyamatban, beleértve a genomikus imprintinget, az X-kromoszóma inaktiválását és a génexpresszió szabályozását (Bird 2002).

A metilcitozin-dioxigenázok tíz tizenegyből álló transzlokációs (Tet) családját, amely magában foglalja a Tet1, Tet2 és Tet3 enzimeket, a közelmúltban részt vesz a DNS demetilációjában, amely az 5-metilcitozint (5 mC) 5-hidroxi-metil-citozinná (5 hmC) és 5-hidroxi-metil-citozinná alakítja. -formil-citozin és 5-karboxil-citozin (Tahiliani et al., 2009; Ito és mtsai, 2010; Guo és mtsai, 2011a). Az 5hmC-ről azt javasolták, hogy intermedierként működjön a demetilációban és a báziskivágás javítógépezetében (Guo et al., 2011a).

A Tet fehérjék számos konzervált domént tartalmaznak (Tahiliani et al. 2009), köztük egy CXXC domént, amely nagy affinitással rendelkezik a csoportosított, nem metilált CpG dinukleotidokhoz, és egy katalitikus domént, amely jellemző a Fe(II)- és 2-oxoglutarát (2OG)-függő dioxigenázokra (Loenarz és Schofield 2011)) a Tet fehérjék vaskötő helyeinek mutációja megszünteti enzimaktivitásukat (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Ezenkívül a 2-hidroxiglutarát (2-HG), a 2OG-függő dioxigenázok kompetitív inhibitora, elnyomja a Tet-fehérjék katalitikus aktivitását (W Xu et al. 2011). Mind a teljesen metilált, mind a hemimetilált DNS-t CG-ben vagy nem-CG-ben. kontextus szolgálhat a TET1 szubsztrátjaként (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor és mtsai 2011). A tumorsejtekben a DNS-metiláció normál mintázata gyakran megváltozik, ami a genom globális hipometilációját eredményezi, a kritikus gének, például a tumorszuppresszorok promoterein belüli CpG-szigeteken lévő hipermetilációval együtt (Esteller, 2008).

A TET1 gént kezdetben akut myeloid leukémiában (AML) azonosították a hiszton H3 Lys 4 (H3K4) metiltranszferáz MLL (vegyes vonalú leukémia) fúziós partnereként (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). A TET1 jelentősen felszabályozott, és onkogén szerepet játszik az MLL által átrendezett leukémiában, így a TET1 potenciális célpont a vérképzőszervi rosszindulatú daganatok ezen formájának kezelésében (Huang et al., 2013). A Tet1 bőségesen expresszálódik vérképző őssejtekben/progenitor sejtekben (HSC/HPC-k) és differenciált törzsekben, például B-sejtekben és mieloid sejtekben (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio és mtsai, 2011).