Expressão do Gene TET1 na Leucemia Aguda

"Leucemia aguda" é definida pelos padrões da Organização Mundial de Saúde, em que mais de 20% das células na medula óssea são blastos (Kabuto et al., 2006). A cura é uma meta realista e é alcançada em mais de 80% das crianças afetadas, embora apenas 20-40% dos adultos sejam curados (Rose-Inman e Kuehl, 2014).

Existem duas formas principais de leucemias agudas: leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia mielóide aguda (LMA) (Rose-Inman e Kuehl, 2014).

Internacionalmente, a ALL é mais comum em caucasianos do que em africanos; é mais comum em hispânicos e na América Latina (Greer, 2014; Urayama e Manabe, 2014). Cerca de 6.000 casos são relatados nos Estados Unidos a cada ano (Inaba et al., 2013).

Leucemia Mielóide Aguda (LMA) A Leucemia Mielóide Aguda é um câncer de células-tronco leucêmicas (LSCs) com uma rápida progressão. É caracterizada pela superprodução de células mielóides imaturas na medula óssea que expulsa as células-tronco hematopoiéticas normais (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

A metilação do DNA é uma modificação covalente que é crítica para a regulação da expressão gênica em uma ampla variedade de contextos biológicos (Jaenisch e Bird, 2003; Bergman e Cedar, 2013). A metilação do DNA nas citosinas é um mecanismo importante para silenciar a expressão do gene, e a desmetilação da citosina é necessária para a ativação do gene (Ito et al., 2011; He et al., 2011). A metilação do DNA desempenha papéis importantes em uma variedade de processos celulares, incluindo impressão genômica, inativação do cromossomo X e regulação da expressão gênica (Bird 2002).

A família de dez-onze translocações (Tet) de metilcitosina dioxigenases, que inclui as enzimas Tet1, Tet2 e Tet3, foi recentemente implicada na desmetilação do DNA, convertendo 5-metilcitosina (5mC) em 5-hidroximetilcitosina (5hmC), bem como em 5 -formilcitosina e 5-carboxilcitosina (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). Foi proposto que o 5hmC atua como um intermediário na desmetilação e na maquinaria de reparo por excisão de base (Guo et al., 2011a).

As proteínas Tet contêm vários domínios conservados (Tahiliani et al. 2009), incluindo um domínio CXXC que tem alta afinidade para dinucleotídeos CpG não metilados agrupados e um domínio catalítico que é típico de dioxigenases dependentes de Fe(II) e 2-oxoglutarato (2OG). (Loenarz e Schofield 2011) ), a mutação dos sítios de ligação de ferro das proteínas Tet abole suas atividades enzimáticas (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Além disso, o 2-hidroxiglutarato (2-HG), um inibidor competitivo das dioxigenases dependentes de 2OG, suprime a atividade catalítica das proteínas Tet (W Xu et al. 2011). Tanto DNA totalmente metilado quanto hemimetilado em um CG ou não-CG contexto pode servir como substrato para TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). Em células tumorais, o padrão normal de metilação do DNA é frequentemente alterado, resultando em hipometilação global do genoma em conjunto com hipermetilação nas ilhas CpG dentro dos promotores de genes críticos, como supressores de tumor (Esteller, 2008).

O gene TET1 foi inicialmente identificado na leucemia mielóide aguda (LMA) como um parceiro de fusão da histona H3 Lys 4 (H3K4) metiltransferase MLL (leucemia de linhagem mista) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). O TET1 é significativamente regulado positivamente e desempenha um papel oncogênico na leucemia MLL rearranjada, tornando o TET1 um alvo potencial para o tratamento dessa forma de malignidade hematopoiética (Huang et al., 2013). Tet1 é abundantemente expresso em células-tronco/progenitoras hematopoiéticas (HSC/HPCs) e linhagens diferenciadas, como células B e células mielóides (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)