Uttryck av TET1-gen i akut leukemi

"Akut leukemi" definieras av Världshälsoorganisationens standarder, där mer än 20 % av cellerna i benmärgen är blaster (Kabuto et al., 2006). Att bota är ett realistiskt mål och uppnås hos mer än 80 % av de drabbade barnen, även om endast 20-40 % av de vuxna blir botade (Rose-Inman och Kuehl, 2014).

Det finns två huvudformer av akut leukemi - akut lymfatisk leukemi (ALL) och akut myeloid leukemi (AML) Akut lymfatisk leukemi (ALL) är en akut form av leukemi som kännetecknas av överproduktion och ackumulering av cancerösa, omogna vita blodkroppar, känd som lymfoblaster (Rose-Inman och Kuehl, 2014).

Internationellt är ALL vanligare hos kaukasier än hos afrikaner; det är vanligare hos latinamerikaner och i Latinamerika (Greer, 2014; Urayama och Manabe, 2014). Cirka 6 000 fall rapporteras i USA varje år (Inaba et al., 2013).

Akut myeloid leukemi (AML) Akut myeloid leukemi är en cancer av leukemiska stamceller (LSC) med en snabb progression. Det kännetecknas av överproduktion av omogna myeloidceller i benmärgen som tränger ut normala hematopoetiska stamceller (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

DNA-metylering är en kovalent modifiering som är avgörande för regleringen av genuttryck i en mängd olika biologiska sammanhang (Jaenisch och Bird, 2003; Bergman och Cedar, 2013). Metylering av DNA på cytosiner är en viktig mekanism för att tysta genuttryck, och cytosindemetylering krävs för genaktivering (Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA-metylering spelar viktiga roller i en mängd olika cellulära processer, inklusive genomisk prägling, X-kromosominaktivering och reglering av genuttryck (Bird 2002).

Tio-elva translokationsfamiljen (Tet) av metylcytosindioxygenaser, som inkluderar Tet1-, Tet2- och Tet3-enzymer, har nyligen varit inblandad i DNA-demetylering, den omvandlar 5-metylcytosin (5mC) till 5-hydroximetylcytosin (5hmC) såväl som till 5 -formylcytosin och 5-karboxylcytosin (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). 5hmC har föreslagits att fungera som en mellanprodukt vid demetylering och reparationsmaskineriet för basexcision (Guo et al., 2011a).

Tet-proteiner innehåller flera konserverade domäner (Tahiliani et al. 2009), inklusive en CXXC-domän som har hög affinitet för klustrade ometylerade CpG-dinukleotider och en katalytisk domän som är typisk för Fe(II)- och 2-oxoglutarat (2OG)-beroende dioxygenaser (Loenarz och Schofield 2011) ), mutation av järnbindningsställen i Tet-proteiner upphäver deras enzymatiska aktiviteter (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Dessutom undertrycker 2-hydroxiglutarat (2-HG), en kompetitiv hämmare av 2OG-beroende dioxygenaser, den katalytiska aktiviteten hos Tet-proteiner (W Xu et al. 2011). Både helt metylerat och hemimetylerat DNA i ett CG eller icke-CG sammanhang kan fungera som substrat för TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). I tumörceller förändras ofta det normala mönstret för DNA-metylering, vilket resulterar i global hypometylering av genomet i samband med hypermetylering vid CpG-öar inom promotorerna för kritiska gener såsom tumörsuppressorer (Esteller, 2008).

TET1-genen identifierades initialt vid akut myeloid leukemi (AML) som en fusionspartner av histonen H3 Lys 4 (H3K4) metyltransferas MLL (blandade leukemi) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 är signifikant uppreglerad och spelar en onkogen roll vid MLL-omarrangerad leukemi, vilket gör TET1 till ett potentiellt mål för behandling av denna form av hematopoetisk malignitet (Huang et al., 2013). Tet1 uttrycks rikligt i hematopoetiska stam-/förfaderceller (HSC/HPC) och differentierade linjer som B-celler och myeloidceller (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)