TET1-geenin ilmentyminen akuutissa leukemiassa

"Akuutti leukemia" määritellään Maailman terveysjärjestön standardeissa, joissa yli 20 % luuytimen soluista on blasteja (Kabuto et al., 2006). Paraneminen on realistinen tavoite, ja se saavutetaan yli 80 prosentilla sairastuneista lapsista, vaikka vain 20–40 prosenttia aikuisista on parantunut (Rose-Inman ja Kuehl, 2014).

Akuutteja leukemioita on kaksi päämuotoa: akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) ja akuutti myelooinen leukemia (AML). Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on leukemian akuutti muoto, jolle on ominaista syöpäisten, epäkypsien valkosolujen eli lymfoblastien liikatuotanto ja kerääntyminen. (Rose-Inman ja Kuehl, 2014).

Kansainvälisesti ALL on yleisempää valkoihoisilla kuin afrikkalaisilla; se on yleisempi latinalaisamerikkalaisilla ja Latinalaisessa Amerikassa (Greer, 2014; Urayama ja Manabe, 2014). Yhdysvalloissa raportoidaan vuosittain noin 6 000 tapausta (Inaba et al., 2013).

Akuutti myelooinen leukemia (AML) Akuutti myelooinen leukemia on leukeemisten kantasolujen (LSC) syöpä, joka etenee nopeasti. Sille on ominaista epäkypsien myeloidisolujen ylituotanto luuytimessä, mikä syrjäyttää normaalit hematopoieettiset kantasolut (HSC) (Intian J Hematol Blood Transfus). 2017).

DNA:n metylaatio on kovalenttinen modifikaatio, joka on kriittinen geeniekspression säätelylle monissa erilaisissa biologisissa yhteyksissä (Jaenisch ja Bird, 2003; Bergman ja Cedar, 2013). DNA:n metylaatio sytosiinien päällä on tärkeä mekanismi geenin ilmentymisen vaimentamisessa, ja sytosiinin demetylaatiota tarvitaan geenin aktivoitumiseen (Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA:n metylaatiolla on tärkeä rooli monissa soluprosesseissa, mukaan lukien genominen imprinting, X-kromosomin inaktivaatio ja geeniekspression säätely (Bird 2002).

Metyylisytosiinidioksygenaasien kymmenen yksitoista translokaatio (Tet) -perhe, johon kuuluvat Tet1-, Tet2- ja Tet3-entsyymit, on äskettäin liitetty DNA:n demetylaatioon, joka muuttaa 5-metyylisytosiinin (5 mC) 5-hydroksimetyylisytosiiniksi (5 hmC) sekä 5:ksi. -formyylisytosiini ja 5-karboksyylisytosiini (Tahiliani et ai., 2009; Ito et ai., 2010; Guo et ai., 2011a). 5hmC:n on ehdotettu toimivan välituotteena demetylaatiossa ja emäsleikkauskorjauskoneistossa (Guo et al., 2011a).

Tet-proteiinit sisältävät useita konservoituneita domeeneja (Tahiliani et al. 2009), mukaan lukien CXXC-domeeni, jolla on korkea affiniteetti klusteroituihin metyloitumattomiin CpG-dinukleotideihin ja katalyyttinen domeeni, joka on tyypillinen Fe(II)- ja 2-oksoglutaraatti (2OG)-riippuvaisille dioksygenaaseille (Loenarz ja Schofield 2011)), Tet-proteiinien rautaa sitovien kohtien mutaatio poistaa niiden entsymaattiset aktiivisuudet (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Lisäksi 2-hydroksiglutaraatti (2-HG), kilpaileva 2OG-riippuvaisten dioksigenaasien estäjä, estää Tet-proteiinien katalyyttisen aktiivisuuden (W Xu et al. 2011). Sekä täysin metyloitunut että hemimetyloitunut DNA CG:ssä tai ei-CG:ssä konteksti voi toimia substraatteina TET1:lle (Tahiliani ym. 2009; Ficz ym. 2011; Pastor ym. 2011). Kasvainsoluissa normaali DNA-metylaatiomalli muuttuu usein, mikä johtaa genomin globaaliin hypometylaatioon yhdessä hypermetylaation kanssa CpG-saarilla kriittisten geenien, kuten kasvainsuppressorien, promoottorien sisällä (Esteller, 2008).

TET1-geeni tunnistettiin alun perin akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) histoni H3 Lys 4 (H3K4) metyylitransferaasi MLL:n (mixed-lineage leukemia) fuusiopartneriksi (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 on merkittävästi lisääntynyt ja sillä on onkogeeninen rooli MLL:n uudelleenjärjestäytyneessä leukemiassa, mikä tekee TET1:stä potentiaalisen kohteen tämän hematopoieettisen pahanlaatuisen kasvaimen hoidossa (Huang et al., 2013). Tet1 ekspressoituu runsaasti hematopoieettisissa kanta-/progenitorisoluissa (HSC/HPC:t) ja erilaistuneissa linjoissa, kuten B-soluissa ja myeloidisoluissa (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)