Expressie van het TET1-gen bij acute leukemie

"Acute leukemie" wordt gedefinieerd door de normen van de Wereldgezondheidsorganisatie, waarbij meer dan 20% van de cellen in het beenmerg blasten zijn (Kabuto et al., 2006). Genezing is een realistisch doel en wordt bereikt bij meer dan 80% van de getroffen kinderen, hoewel slechts 20-40% van de volwassenen geneest (Rose-Inman en Kuehl, 2014).

Er zijn twee belangrijke vormen van acute leukemieën: acute lymfoblastische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML). Acute lymfoblastische leukemie (ALL) is een acute vorm van leukemie die wordt gekenmerkt door de overproductie en accumulatie van kankerachtige, onrijpe witte bloedcellen, bekend als lymfoblasten. (Rose-Inman en Kuehl, 2014).

Internationaal komt ALL vaker voor bij blanken dan bij Afrikanen; het komt vaker voor bij Hispanics en in Latijns-Amerika (Greer, 2014; Urayama en Manabe, 2014). In de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 6.000 gevallen gemeld (Inaba et al., 2013).

Acute myeloïde leukemie (AML) Acute myeloïde leukemie is een kanker van leukemische stamcellen (LSC's) met een snelle progressie. Het wordt gekenmerkt door overproductie van onrijpe myeloïde cellen in het beenmerg, waardoor normale hematopoietische stamcellen (HSC) worden verdrongen (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

DNA-methylatie is een covalente modificatie die cruciaal is voor de regulatie van genexpressie in een grote verscheidenheid aan biologische contexten (Jaenisch en Bird, 2003; Bergman en Cedar, 2013). Methylering van DNA op cytosines is een belangrijk mechanisme voor het tot zwijgen brengen van genexpressie, en cytosine-demethylering is vereist voor genactivering (Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA-methylatie speelt een belangrijke rol in een verscheidenheid aan cellulaire processen, waaronder genomische imprinting, X-chromosoominactivatie en regulatie van genexpressie (Bird 2002).

De tien-elf translocatie (Tet) familie van methylcytosine dioxygenasen, die Tet1, Tet2 en Tet3 enzymen omvat, is onlangs betrokken bij DNA-demethylering. -formylcytosine en 5-carboxylcytosine (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). Er is voorgesteld dat 5hmC fungeert als een tussenproduct bij demethylering en het herstelmechanisme voor base-excisie (Guo et al., 2011a).

Tet-eiwitten bevatten verschillende geconserveerde domeinen (Tahiliani et al. 2009), waaronder een CXXC-domein dat een hoge affiniteit heeft voor geclusterde niet-gemethyleerde CpG-dinucleotiden en een katalytisch domein dat typerend is voor Fe(II)- en 2-oxoglutaraat (2OG)-afhankelijke dioxygenases (Loenarz en Schofield 2011) ), heft mutatie van ijzerbindingsplaatsen van Tet-eiwitten hun enzymatische activiteiten op (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Bovendien onderdrukt 2-hydroxyglutaraat (2-HG), een competitieve remmer van 2OG-afhankelijke dioxygenasen, de katalytische activiteit van Tet-eiwitten (W Xu et al. 2011). Zowel volledig gemethyleerd als hemimethyleerd DNA in een CG of niet-CG context kan dienen als substraat voor TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). In tumorcellen is het normale patroon van DNA-methylering vaak veranderd, wat resulteert in globale hypomethylering van het genoom in combinatie met hypermethylering op CpG-eilanden binnen de promotors van kritieke genen zoals tumoronderdrukkers (Esteller, 2008).

Het TET1-gen werd aanvankelijk geïdentificeerd bij acute myeloïde leukemie (AML) als een fusiepartner van de histon H3 Lys 4 (H3K4) methyltransferase MLL (leukemie van gemengde afkomst) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 is aanzienlijk opgereguleerd en speelt een oncogene rol bij MLL-herschikte leukemie, waardoor TET1 een potentieel doelwit wordt voor de behandeling van deze vorm van hematopoëtische maligniteit (Huang et al., 2013). Tet1 komt overvloedig tot expressie in hematopoietische stamcellen/voorlopercellen (HSC/HPC's) en gedifferentieerde lijnen zoals B-cellen en myeloïde cellen (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)