Ekspression af TET1-gen i akut leukæmi

"Akut leukæmi" er defineret af Verdenssundhedsorganisationens standarder, hvor mere end 20 % af cellerne i knoglemarven er blaster (Kabuto et al., 2006). Helbredelse er et realistisk mål og opnås hos mere end 80 % af de berørte børn, selvom kun 20-40 % af voksne bliver helbredt (Rose-Inman og Kuehl, 2014).

Der er to hovedformer for akut leukæmi - akut lymfatisk leukæmi (ALL) og akut myeloid leukæmi (AML) Akut lymfatisk leukæmi (ALL) er en akut form for leukæmi karakteriseret ved overproduktion og akkumulering af kræftfremkaldende, umodne hvide blodlegemer, kendt som lymfoblaster (Rose-Inman og Kuehl, 2014).

Internationalt er ALT mere almindeligt hos kaukasiere end hos afrikanere; det er mere almindeligt hos latinamerikanere og i Latinamerika (Greer, 2014; Urayama og Manabe, 2014). Omkring 6.000 tilfælde rapporteres hvert år i USA (Inaba et al., 2013).

Akut myeloid leukæmi (AML) Akut myeloid leukæmi er en cancer i leukæmiske stamceller (LSC'er) med en hurtig progression. Det er karakteriseret ved overproduktion af umodne myeloidceller i knoglemarven, som fortrænger normale hæmatopoietiske stamceller (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

DNA-methylering er en kovalent modifikation, der er kritisk for reguleringen af ​​genekspression i en lang række biologiske sammenhænge (Jaenisch og Bird, 2003; Bergman og Cedar, 2013). Methylering af DNA på cytosiner er en vigtig mekanisme til at dæmpe genekspression, og cytosin-demethylering er påkrævet for genaktivering (Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA-methylering spiller vigtige roller i en række cellulære processer, herunder genomisk prægning, X-kromosominaktivering og regulering af genekspression (Bird 2002).

Ti-elleve translokationsfamilien (Tet) af methylcytosindioxygenaser, som inkluderer Tet1-, Tet2- og Tet3-enzymer, er for nylig blevet impliceret i DNA-demethylering, den omdanner 5-methylcytosin (5mC) til 5-hydroxymethylcytosin (5hmC) såvel som til 5 -formylcytosin og 5-carboxylcytosin (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). 5hmC er blevet foreslået at fungere som et mellemprodukt i demethylering og base-excision reparationsmaskineriet (Guo et al., 2011a).

Tet-proteiner indeholder flere konserverede domæner (Tahiliani et al. 2009), herunder et CXXC-domæne, der har høj affinitet for klyngede umethylerede CpG-dinukleotider og et katalytisk domæne, der er typisk for Fe(II)- og 2-oxoglutarat (2OG)-afhængige dioxygenaser (Loenarz og Schofield 2011) ), ophæver mutation af jernbindingssteder af Tet-proteiner deres enzymatiske aktiviteter (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Derudover undertrykker 2-hydroxyglutarat (2-HG), en kompetitiv hæmmer af 2OG-afhængige dioxygenaser, den katalytiske aktivitet af Tet-proteiner (W Xu et al. 2011). Både fuldt methyleret og hemimethyleret DNA i en CG eller ikke-CG kontekst kan tjene som substrater for TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). I tumorceller ændres det normale mønster af DNA-methylering ofte, hvilket resulterer i global hypomethylering af genomet i forbindelse med hypermethylering på CpG-øer inden for promotorerne af kritiske gener såsom tumorundertrykkere (Esteller, 2008).

TET1-genet blev oprindeligt identificeret i akut myeloid leukæmi (AML) som en fusionspartner af histon H3 Lys 4 (H3K4) methyltransferase MLL (blandet-lineage leukæmi) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 er signifikant opreguleret og spiller en onkogen rolle i MLL-omlejret leukæmi, hvilket gør TET1 til et potentielt mål for behandling af denne form for hæmatopoietisk malignitet (Huang et al., 2013). Tet1 udtrykkes rigeligt i hæmatopoietiske stam-/progenitorceller (HSC/HPC'er) og differentierede linjer såsom B-celler og myeloide celler (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)