Expression du gène TET1 dans la leucémie aiguë

La « leucémie aiguë » est définie par les normes de l'Organisation mondiale de la santé, selon lesquelles plus de 20 % des cellules de la moelle osseuse sont des blastes (Kabuto et al., 2006). La guérison est un objectif réaliste et est atteint chez plus de 80 % des enfants touchés, bien que seuls 20 à 40 % des adultes soient guéris (Rose-Inman et Kuehl, 2014).

Il existe deux formes principales de leucémies aiguës : la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et la leucémie aiguë myéloïde (LMA). La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est une forme aiguë de leucémie caractérisée par la surproduction et l'accumulation de globules blancs immatures cancéreux, appelés lymphoblastes. (Rose-Inman et Kuehl, 2014).

À l'échelle internationale, la LAL est plus fréquente chez les Caucasiens que chez les Africains ; elle est plus fréquente chez les Hispaniques et en Amérique latine (Greer, 2014 ; Urayama et Manabe, 2014). Environ 6 000 cas sont signalés aux États-Unis chaque année (Inaba et al., 2013).

Leucémie myéloïde aiguë (LMA) La leucémie myéloïde aiguë est un cancer des cellules souches leucémiques (LSC) à progression rapide. Elle se caractérise par une surproduction de cellules myéloïdes immatures dans la moelle osseuse qui évince les cellules souches hématopoïétiques (CSH) normales (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

La méthylation de l'ADN est une modification covalente essentielle à la régulation de l'expression des gènes dans une grande variété de contextes biologiques (Jaenisch et Bird, 2003 ; Bergman et Cedar, 2013). La méthylation de l'ADN sur les cytosines est un mécanisme important pour faire taire l'expression des gènes, et la déméthylation des cytosines est nécessaire à l'activation des gènes (Ito et al., 2011 ; He et al., 2011). La méthylation de l'ADN joue un rôle important dans une variété de processus cellulaires, y compris l'empreinte génomique, l'inactivation du chromosome X et la régulation de l'expression des gènes (Bird 2002).

La famille des méthylcytosine dioxygénases à translocation dix-onze (Tet), qui comprend les enzymes Tet1, Tet2 et Tet3, a récemment été impliquée dans la déméthylation de l'ADN. Elle convertit la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) ainsi qu'en 5 -formylcytosine et 5-carboxylcytosine (Tahiliani et al., 2009 ; Ito et al., 2010 ; Guo et al., 2011a). Il a été proposé que la 5hmC agisse comme intermédiaire dans la déméthylation et la machinerie de réparation par excision de base (Guo et al., 2011a).

Les protéines Tet contiennent plusieurs domaines conservés (Tahiliani et al. 2009), y compris un domaine CXXC qui a une forte affinité pour les dinucléotides CpG non méthylés en cluster et un domaine catalytique typique des dioxygénases dépendantes du Fe(II) et du 2-oxoglutarate (2OG). (Loenarz et Schofield 2011) ), la mutation des sites de liaison au fer des protéines Tet abolit leurs activités enzymatiques (Tahiliani et al. 2009 ; Ito et al. 2010). De plus, le 2-hydroxyglutarate (2-HG), un inhibiteur compétitif des dioxygénases 2OG-dépendantes, supprime l'activité catalytique des protéines Tet (W Xu et al. 2011). ADN entièrement méthylé et hémiméthylé dans un CG ou non CG contexte peuvent servir de substrats pour TET1 (Tahiliani et al. 2009 ; Ficz et al. 2011 ; Pastor et al. 2011). Dans les cellules tumorales, le schéma normal de méthylation de l'ADN est souvent altéré, entraînant une hypométhylation globale du génome en conjonction avec une hyperméthylation au niveau des îlots CpG au sein des promoteurs de gènes critiques tels que les suppresseurs de tumeurs (Esteller, 2008).

Le gène TET1 a été initialement identifié dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) en tant que partenaire de fusion de l'histone H3 Lys 4 (H3K4) méthyltransférase MLL (leucémie de lignée mixte) (Ono et al. 2002 ; Lorsbach et al. 2003). TET1 est significativement régulé à la hausse et joue un rôle oncogène dans la leucémie à réarrangement MLL, faisant de TET1 une cible potentielle pour le traitement de cette forme de malignité hématopoïétique (Huang et al., 2013). Tet1 est abondamment exprimé dans les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques (HSC/HPC) et les lignées différenciées telles que les cellules B et les cellules myéloïdes (Huang et al., 2013 ; Li et al., 2011 ; Moran-Crusio et al., 2011)