急性白血病における TET1 遺伝子の発現

「急性白血病」は世界保健機関の基準によって定義されており、骨髄の細胞の 20% 以上が芽球である (Kabuto et al., 2006)。 治癒は現実的な目標であり、罹患した子供の 80% 以上で達成されますが、治癒する成人は 20 ～ 40% にすぎません (Rose-Inman and Kuehl, 2014)。

急性白血病には、急性リンパ芽球性白血病 (ALL) と急性骨髄性白血病 (AML) の 2 つの主な形態があります。 (Rose-Inman と Kuehl、2014 年)。

国際的には、ALL はアフリカ人よりも白人に多く見られます。ヒスパニック系およびラテンアメリカでより一般的です (Greer, 2014; Urayama and Manabe, 2014). 米国では毎年約 6,000 例が報告されています (Inaba et al., 2013).

急性骨髄性白血病 (AML) 急性骨髄性白血病は、急速に進行する白血病幹細胞 (LSC) の癌です。 これは、正常な造血幹細胞 (HSC) を締め出す骨髄における未熟な骨髄細胞の過剰産生によって特徴付けられます (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017)。

DNA メチル化は、さまざまな生物学的状況における遺伝子発現の調節に重要な共有結合修飾です (Jaenisch and Bird, 2003; Bergman and Cedar, 2013)。 シトシン上の DNA のメチル化は、遺伝子発現を抑制する重要なメカニズムであり、遺伝子の活性化にはシトシンの脱メチル化が必要です (Ito et al., 2011; He et al., 2011)。 DNA メチル化は、ゲノム刷り込み、X 染色体の不活性化、遺伝子発現の調節など、さまざまな細胞プロセスで重要な役割を果たします (Bird 2002)。

Tet1、Tet2、および Tet3 酵素を含むメチルシトシン ジオキシゲナーゼの 10-1 転座 (Tet) ファミリーは、5-メチルシトシン (5mC) を 5-ヒドロキシメチルシトシン (5hmC) および 5 に変換する DNA 脱メチル化に最近関与していることが明らかになりました。 -ホルミルシトシンおよび 5-カルボキシルシトシン (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a)。 5hmC は、脱メチル化および塩基除去修復機構の中間体として機能することが提案されています (Guo et al., 2011a)。

Tet タンパク質には、クラスター化された非メチル化 CpG ジヌクレオチドに高い親和性を持つ CXXC ドメインや、Fe(II) および 2-オキソグルタル酸 (2OG) 依存性ジオキシゲナーゼに典型的な触媒ドメインなど、いくつかの保存されたドメインが含まれています (Tahiliani et al. 2009)。 (Loenarz and Schofield 2011))、Tet タンパク質の鉄結合部位の変異は、それらの酵素活性を無効にします (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010)。 さらに、2OG 依存性ジオキシゲナーゼの競合的阻害剤である 2-ヒドロキシグルタレート (2-HG) は、Tet タンパク質の触媒活性を抑制します (W Xu et al. 2011)。CG または非 CG 中の完全メチル化およびヘミメチル化 DNA の両方コンテキストは、TET1 の基質として機能します (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011)。 腫瘍細胞では、DNA メチル化の正常なパターンがしばしば変化し、腫瘍抑制因子などの重要な遺伝子のプロモーター内の CpG アイランドでの高メチル化と併せて、ゲノムの全体的な低メチル化が生じます (Esteller, 2008)。

TET1 遺伝子は、ヒストン H3 Lys 4 (H3K4) メチルトランスフェラーゼ MLL (混合系統白血病) の融合パートナーとして急性骨髄性白血病 (AML) で最初に同定された (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003)。 TET1 は有意にアップレギュレートされ、MLL 再編成白血病において発癌性の役割を果たしているため、TET1 はこの形態の造血器悪性腫瘍を治療するための潜在的な標的となります (Huang et al., 2013)。 Tet1 は、造血幹細胞/前駆細胞 (HSC/HPC) および B 細胞や骨髄細胞などの分化系統で豊富に発現しています (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)。