Exprese genu TET1 u akutní leukémie

"Akutní leukémie" je definována standardy Světové zdravotnické organizace, ve které více než 20 % buněk v kostní dřeni jsou blasty (Kabuto et al., 2006). Vyléčení je realistický cíl a je dosaženo u více než 80 % postižených dětí, i když pouze 20–40 % dospělých se vyléčí (Rose-Inman a Kuehl, 2014).

Existují dvě hlavní formy akutních leukémií – akutní lymfoblastická leukémie (ALL) a akutní myeloidní leukémie (AML) Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je akutní forma leukemie, která se vyznačuje nadprodukcí a akumulací rakovinných, nezralých bílých krvinek, známých jako lymfoblasty. (Rose-Inman a Kuehl, 2014).

Mezinárodně je ALL běžnější u bělochů než u Afričanů; je častější u Hispánců a v Latinské Americe (Greer, 2014; Urayama a Manabe, 2014). Každý rok je ve Spojených státech hlášeno asi 6 000 případů (Inaba et al., 2013).

Akutní myeloidní leukémie (AML) Akutní myeloidní leukémie je rakovina leukemických kmenových buněk (LSC) s rychlou progresí. Je charakterizována nadprodukcí nezralých myeloidních buněk v kostní dřeni, které vytlačují normální hematopoetické kmenové buňky (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus). 2017).

Metylace DNA je kovalentní modifikace, která je kritická pro regulaci genové exprese v široké škále biologických kontextů (Jaenisch a Bird, 2003; Bergman a Cedar, 2013). Methylace DNA na cytosinech je důležitým mechanismem pro umlčení genové exprese a demetylace cytosinu je nutná pro aktivaci genu (Ito et al., 2011; He et al., 2011). Methylace DNA hraje důležitou roli v řadě buněčných procesů, včetně genomového imprintingu, inaktivace X-chromozomu a regulace genové exprese (Bird 2002).

Rodina methylcytosindioxygenáz s deseti jedenácti translokacemi (Tet), která zahrnuje enzymy Tet1, Tet2 a Tet3, se nedávno podílela na demethylaci DNA, která převádí 5-methylcytosin (5mC) na 5-hydroxymethylcytosin (5hmC) a také na 5 -formylcytosin a 5-karboxylcytosin (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). Bylo navrženo, že 5hmC působí jako meziprodukt při demethylaci a opravném stroji s excizní bází (Guo et al., 2011a).

Proteiny Tet obsahují několik konzervovaných domén (Tahiliani et al. 2009), včetně domény CXXC, která má vysokou afinitu ke shlukovaným nemethylovaným dinukleotidům CpG, a katalytické domény, která je typická pro dioxygenázy závislé na Fe(II) a 2-oxoglutarát (2OG) (Loenarz a Schofield 2011) ), mutace železných vazebných míst proteinů Tet ruší jejich enzymatické aktivity (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Kromě toho 2-hydroxyglutarát (2-HG), kompetitivní inhibitor 2OG-dependentních dioxygenáz, potlačuje katalytickou aktivitu proteinů Tet (W Xu et al. 2011). kontext může sloužit jako substráty pro TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). V nádorových buňkách se často mění normální vzorec methylace DNA, což vede ke globální hypomethylaci genomu ve spojení s hypermethylací na CpG ostrovech v rámci promotorů kritických genů, jako jsou supresory nádorů (Esteller, 2008).

Gen TET1 byl původně identifikován u akutní myeloidní leukémie (AML) jako fúzní partner histonu H3 Lys 4 (H3K4) methyltransferázy MLL (leukémie smíšené linie) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 je významně upregulován a hraje onkogenní roli u leukémie s přeuspořádanou MLL, díky čemuž je TET1 potenciálním cílem pro léčbu této formy hematopoetického zhoubného bujení (Huang et al., 2013). Tet1 je hojně exprimován v hematopoetických kmenových/progenitorových buňkách (HSC/HPC) a diferencovaných liniích, jako jsou B buňky a myeloidní buňky (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)