Ekspresja genu TET1 w ostrej białaczce

„Ostra białaczka” jest zdefiniowana przez standardy Światowej Organizacji Zdrowia, według których ponad 20% komórek w szpiku kostnym to blasty (Kabuto i in., 2006). Wyleczenie jest realistycznym celem i osiąga się je u ponad 80% dotkniętych dzieci, chociaż tylko 20-40% dorosłych zostaje wyleczonych (Rose-Inman i Kuehl, 2014).

Istnieją dwie główne postacie ostrych białaczek — ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) i ostra białaczka szpikowa (AML). Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest ostrą postacią białaczki charakteryzującą się nadprodukcją i gromadzeniem nowotworowych, niedojrzałych krwinek białych, zwanych limfoblastami (Rose-Inman i Kuehl, 2014).

Na arenie międzynarodowej ALL występuje częściej u osób rasy kaukaskiej niż u Afrykanów; częściej występuje u Latynosów i Ameryki Łacińskiej (Greer, 2014; Urayama i Manabe, 2014). Każdego roku w Stanach Zjednoczonych zgłaszanych jest około 6000 przypadków (Inaba i in., 2013).

Ostra białaczka szpikowa (AML)Ostra białaczka szpikowa to szybko postępujący nowotwór białaczkowych komórek macierzystych (LSC). Charakteryzuje się nadprodukcją niedojrzałych komórek mieloidalnych w szpiku kostnym, które wypierają normalne hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

Metylacja DNA jest modyfikacją kowalencyjną, która ma kluczowe znaczenie dla regulacji ekspresji genów w wielu różnych kontekstach biologicznych (Jaenisch i Bird, 2003; Bergman i Cedar, 2013). Metylacja DNA na cytozynach jest ważnym mechanizmem wyciszania ekspresji genów, a demetylacja cytozyny jest wymagana do aktywacji genów (Ito i in., 2011; He i in., 2011). Metylacja DNA odgrywa ważną rolę w różnych procesach komórkowych, w tym w imprintingu genomowym, inaktywacji chromosomu X i regulacji ekspresji genów (Bird 2002).

Rodzina dioksygenaz metylocytozynowych z translokacją dziesięciu jedenastu (Tet), która obejmuje enzymy Tet1, Tet2 i Tet3, została ostatnio zaangażowana w demetylację DNA, która przekształca 5-metylocytozynę (5mC) w 5-hydroksymetylocytozynę (5hmC), jak również w 5 -formylcytozyna i 5-karboksycytozyna (Tahiliani i in., 2009; Ito i in., 2010; Guo i in., 2011a). Zaproponowano, że 5hmC działa jako związek pośredni w demetylacji i mechanizmie naprawczym wycinania zasad (Guo i in., 2011a).

Białka Tet zawierają kilka konserwatywnych domen (Tahiliani i in. 2009), w tym domenę CXXC, która ma wysokie powinowactwo do skupionych niemetylowanych dinukleotydów CpG oraz domenę katalityczną typową dla dioksygenaz zależnych od Fe(II) i 2-oksoglutaranu (2OG) (Loenarz i Schofield 2011) ), mutacja miejsc wiązania żelaza białek Tet znosi ich aktywność enzymatyczną (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Ponadto 2-hydroksyglutaran (2-HG), konkurencyjny inhibitor dioksygenaz zależnych od 2OG, hamuje aktywność katalityczną białek Tet (W Xu et al. 2011). Zarówno w pełni metylowany, jak i hemimetylowany DNA w CG lub nie-CG kontekst może służyć jako substraty dla TET1 (Tahiliani i in. 2009; Ficz i in. 2011; Pastor i in. 2011). W komórkach nowotworowych normalny wzór metylacji DNA jest często zmieniany, co powoduje globalną hipometylację genomu w połączeniu z hipermetylacją na wyspach CpG w promotorach genów krytycznych, takich jak supresory nowotworów (Esteller, 2008).

Gen TET1 został początkowo zidentyfikowany w ostrej białaczce szpikowej (AML) jako partner fuzyjny histonu H3 Lys 4 (H3K4) metylotransferazy MLL (białaczka mieszana) (Ono i wsp. 2002; Lorsbach i wsp. 2003). TET1 jest znacznie regulowany w górę i odgrywa rolę onkogenną w białaczce z rearanżacją MLL, czyniąc TET1 potencjalnym celem w leczeniu tej postaci nowotworu układu krwiotwórczego (Huang i in., 2013). Tet1 jest obficie wyrażany w hematopoetycznych komórkach macierzystych / progenitorowych (HSC / HPC) i zróżnicowanych liniach, takich jak komórki B i komórki szpikowe (Huang i in., 2013; Li i in., 2011; Moran-Crusio i in., 2011)