Экспрессия гена TET1 при остром лейкозе

«Острый лейкоз» определяется стандартами Всемирной организации здравоохранения, при котором более 20% клеток костного мозга представляют собой бласты (Kabuto et al., 2006). Излечение является реалистичной целью и достигается более чем у 80% больных детей, хотя излечиваются только 20–40% взрослых (Rose-Inman and Kuehl, 2014).

Существует две основные формы острых лейкозов: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой острую форму лейкоза, характеризующуюся перепроизводством и накоплением раковых, незрелых лейкоцитов, известных как лимфобласты. (Роуз-Инман и Кюль, 2014 г.).

На международном уровне ALL чаще встречается у европеоидов, чем у африканцев; он чаще встречается у выходцев из Латинской Америки и Латинской Америки (Greer, 2014; Urayama and Manabe, 2014). Ежегодно в США регистрируется около 6000 случаев (Inaba et al., 2013).

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Острый миелоидный лейкоз — рак из лейкозных стволовых клеток (ЛСК) с быстрым прогрессированием. Он характеризуется перепроизводством незрелых миелоидных клеток в костном мозге, которые вытесняют нормальные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

Метилирование ДНК — это ковалентная модификация, имеющая решающее значение для регуляции экспрессии генов в самых разных биологических контекстах (Jaenisch and Bird, 2003; Bergman and Cedar, 2013). Метилирование ДНК на цитозинах является важным механизмом подавления экспрессии генов, а деметилирование цитозинов необходимо для активации генов (Ito et al., 2011; He et al., 2011). Метилирование ДНК играет важную роль во множестве клеточных процессов, включая геномный импринтинг, инактивацию Х-хромосомы и регуляцию экспрессии генов (Bird 2002).

Семейство метилцитозиндиоксигеназ транслокации десять-одиннадцать (Tet), которое включает ферменты Tet1, Tet2 и Tet3, недавно было вовлечено в деметилирование ДНК. Оно превращает 5-метилцитозин (5mC) в 5-гидроксиметилцитозин (5hmC), а также в 5 -формилцитозин и 5-карбоксицитозин (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). Было предложено, чтобы 5hmC действовал как промежуточное звено в механизме деметилирования и репарации оснований (Guo et al., 2011a).

Белки Tet содержат несколько консервативных доменов (Tahiliani et al., 2009), в том числе домен CXXC, обладающий высокой аффинностью к сгруппированным неметилированным динуклеотидам CpG, и каталитический домен, типичный для Fe(II)- и 2-оксоглутарат (2OG)-зависимых диоксигеназ. (Loenarz and Schofield 2011)), мутация железосвязывающих участков белков Tet отменяет их ферментативную активность (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Кроме того, 2-гидроксиглутарат (2-HG), конкурентный ингибитор 2OG-зависимых диоксигеназ, подавляет каталитическую активность белков Tet (W Xu et al. 2011). Как полностью метилированная, так и полуметилированная ДНК в CG или не-CG контекст может служить субстратом для TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). В опухолевых клетках нормальный паттерн метилирования ДНК часто изменяется, что приводит к глобальному гипометилированию генома в сочетании с гиперметилированием CpG-островков в промоторах критических генов, таких как опухолевые супрессоры (Esteller, 2008).

Ген TET1 был первоначально идентифицирован при остром миелоидном лейкозе (AML) как партнер по слиянию с метилтрансферазой MLL гистона H3 Lys 4 (H3K4) (лейкемия смешанного происхождения) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 значительно активируется и играет онкогенную роль в лейкемии с реаранжировкой MLL, что делает TET1 потенциальной мишенью для лечения этой формы гемопоэтического злокачественного новообразования (Huang et al., 2013). Tet1 обильно экспрессируется в гемопоэтических стволовых клетках/клетках-предшественниках (HSC/HPC) и дифференцированных линиях, таких как В-клетки и миелоидные клетки (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011).