급성백혈병에서 TET1 유전자의 발현

"급성 백혈병"은 골수에 있는 세포의 20% 이상이 모세포인 세계 보건 기구 기준에 의해 정의됩니다(Kabuto et al., 2006). 치료는 현실적인 목표이며 영향을 받은 어린이의 80% 이상에서 달성되지만 성인의 경우 20-40%만 완치됩니다(Rose-Inman 및 Kuehl, 2014).

급성 림프구성 백혈병에는 두 가지 주요 형태인 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 급성 골수성 백혈병(AML)이 있습니다. (Rose-Inman 및 Kuehl, 2014).

국제적으로 ALL은 아프리카인보다 백인에서 더 흔합니다. 히스패닉계와 라틴 아메리카에서 더 흔합니다(Greer, 2014; Urayama and Manabe, 2014). 매년 미국에서 약 6,000건의 사례가 보고됩니다(Inaba et al., 2013).

급성 골수성 백혈병(AML)급성 골수성 백혈병은 빠르게 진행되는 백혈병 줄기 세포(LSC)의 암입니다. 정상 조혈모세포(HSC)를 밀어내는 골수 내 미성숙 골수세포의 과잉생산을 특징으로 합니다(Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

DNA 메틸화는 다양한 생물학적 맥락에서 유전자 발현 조절에 중요한 공유 결합 변형입니다(Jaenisch and Bird, 2003; Bergman and Cedar, 2013). 시토신에서 DNA의 메틸화는 유전자 발현을 침묵시키는 중요한 메커니즘이며 시토신 탈메틸화는 유전자 활성화에 필요합니다(Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA 메틸화는 게놈 각인, X-염색체 불활성화 및 유전자 발현 조절을 포함한 다양한 세포 과정에서 중요한 역할을 합니다(Bird 2002).

Tet1, Tet2 및 Tet3 효소를 포함하는 메틸사이토신 디옥시게나아제의 11-11 전좌(Tet) 계열은 최근 DNA 탈메틸화에 연루되어 5-메틸사이토신(5mC)을 5-하이드록시메틸사이토신(5hmC) 및 5로 전환합니다. -포르밀시토신 및 5-카르복실시토신(Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). 5hmC는 탈메틸화 및 염기-절단 복구 기구의 중간체 역할을 하는 것으로 제안되었습니다(Guo et al., 2011a).

Tet 단백질은 클러스터링된 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드에 대해 높은 친화도를 갖는 CXXC 도메인 및 Fe(II)- 및 2-옥소글루타레이트(2OG)-의존성 디옥시게나제의 전형적인 촉매 도메인을 포함하는 여러 보존된 도메인을 포함합니다(Tahiliani et al. 2009). (Loenarz and Schofield 2011)), Tet 단백질의 철 결합 부위의 돌연변이는 그들의 효소 활성을 없앤다(Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). 또한 2OG 의존성 디옥시게나제의 경쟁적 억제제인 ​​2-하이드록시글루타레이트(2-HG)는 Tet 단백질의 촉매 활성을 억제합니다(W Xu et al. 2011). CG 또는 비CG에서 완전히 메틸화된 DNA와 헤미메틸화된 DNA 모두 문맥은 TET1의 기질 역할을 할 수 있습니다(Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). 종양 세포에서 DNA 메틸화의 정상적인 패턴은 종종 변경되어 종양 억제 인자와 같은 중요한 유전자의 프로모터 내 CpG 섬에서의 과메틸화와 함께 게놈의 전반적인 저메틸화를 초래합니다(Esteller, 2008).

TET1 유전자는 초기에 급성 골수성 백혈병(AML)에서 히스톤 H3 Lys 4(H3K4) 메틸 전이 효소 MLL(혼합 계통 백혈병)의 융합 파트너로 확인되었습니다(Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1은 MLL-재배열 백혈병에서 상당히 상향조절되고 발암성 역할을 하여 TET1을 이러한 형태의 조혈 악성 종양을 치료하기 위한 잠재적 표적으로 만듭니다(Huang et al., 2013). Tet1은 조혈 줄기/전구 세포(HSC/HPC) 및 B 세포 및 골수 세포와 같은 분화된 계통에서 풍부하게 발현된다(Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011).