Expresión del gen TET1 en leucemia aguda

La "leucemia aguda" se define según las normas de la Organización Mundial de la Salud, en las que más del 20 % de las células de la médula ósea son blastos (Kabuto et al., 2006). La curación es un objetivo realista y se logra en más del 80 % de los niños afectados, aunque solo se curan entre el 20 % y el 40 % de los adultos (Rose-Inman y Kuehl, 2014).

Hay dos formas principales de leucemias agudas: la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mieloide aguda (LMA). La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una forma aguda de leucemia caracterizada por la sobreproducción y acumulación de glóbulos blancos inmaduros cancerosos, conocidos como linfoblastos. (Rose-Inman y Kuehl, 2014).

Internacionalmente, la ALL es más común en caucásicos que en africanos; es más común en hispanos y en América Latina (Greer, 2014; Urayama y Manabe, 2014). Cada año se informan alrededor de 6000 casos en los Estados Unidos (Inaba et al., 2013).

Leucemia mieloide aguda (AML) La leucemia mieloide aguda es un cáncer de células madre leucémicas (LSC) con una progresión rápida. Se caracteriza por la sobreproducción de células mieloides inmaduras en la médula ósea que desplaza a las células madre hematopoyéticas (HSC) normales (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

La metilación del ADN es una modificación covalente que es fundamental para la regulación de la expresión génica en una amplia variedad de contextos biológicos (Jaenisch y Bird, 2003; Bergman y Cedar, 2013). La metilación del ADN en las citosinas es un mecanismo importante para silenciar la expresión génica y se requiere la desmetilación de la citosina para la activación del gen (Ito et al., 2011; He et al., 2011). La metilación del ADN juega un papel importante en una variedad de procesos celulares, incluida la impronta genómica, la inactivación del cromosoma X y la regulación de la expresión génica (Bird 2002).

La familia de translocaciones diez-once (Tet) de metilcitosina dioxigenasas, que incluye las enzimas Tet1, Tet2 y Tet3, se ha implicado recientemente en la desmetilación del ADN. Convierte la 5-metilcitosina (5mC) en 5-hidroximetilcitosina (5hmC), así como en 5 -formilcitosina y 5-carboxilcitosina (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). Se ha propuesto que 5hmC actúe como un intermediario en la desmetilación y en la maquinaria de reparación por escisión de bases (Guo et al., 2011a).

Las proteínas tet contienen varios dominios conservados (Tahiliani et al. 2009), incluido un dominio CXXC que tiene una gran afinidad por los dinucleótidos CpG no metilados agrupados y un dominio catalítico que es típico de las dioxigenasas dependientes de Fe(II) y 2-oxoglutarato (2OG). (Loenarz y Schofield 2011), la mutación de los sitios de unión al hierro de las proteínas Tet anula sus actividades enzimáticas (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). Además, el 2-hidroxiglutarato (2-HG), un inhibidor competitivo de las dioxigenasas dependientes de 2OG, suprime la actividad catalítica de las proteínas Tet (W Xu et al. 2011). ADN tanto completamente metilado como hemimetilado en un CG o no CG El contexto puede servir como sustrato para TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). En las células tumorales, el patrón normal de metilación del ADN a menudo se altera, lo que da como resultado una hipometilación global del genoma junto con hipermetilación en las islas CpG dentro de los promotores de genes críticos como los supresores de tumores (Esteller, 2008).

El gen TET1 se identificó inicialmente en la leucemia mieloide aguda (LMA) como un compañero de fusión de la histona H3 Lys 4 (H3K4) metiltransferasa MLL (leucemia de linaje mixto) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 está significativamente regulado al alza y desempeña un papel oncogénico en la leucemia con reordenamiento de MLL, lo que convierte a TET1 en un objetivo potencial para tratar esta forma de neoplasia maligna hematopoyética (Huang et al., 2013). Tet1 se expresa abundantemente en células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSC/HPC) y linajes diferenciados como células B y células mieloides (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)