Ekspresjon av TET1-gen i akutt leukemi

"Akutt leukemi" er definert av Verdens helseorganisasjons standarder, der mer enn 20 % av cellene i benmargen er blaster (Kabuto et al., 2006). Helbredelse er et realistisk mål og oppnås hos mer enn 80 % av berørte barn, selv om bare 20-40 % av voksne blir helbredet (Rose-Inman og Kuehl, 2014).

Det er to hovedformer for akutt leukemi - akutt lymfatisk leukemi (ALL) og akutt myeloid leukemi (AML) Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er en akutt form for leukemi som kjennetegnes ved overproduksjon og akkumulering av kreftfremkallende, umodne hvite blodceller, kjent som lymfoblaster. (Rose-Inman og Kuehl, 2014).

Internasjonalt er ALL mer vanlig hos kaukasiere enn hos afrikanere; det er mer vanlig hos latinamerikanere og i Latin-Amerika (Greer, 2014; Urayama og Manabe, 2014). Omtrent 6000 tilfeller rapporteres i USA hvert år (Inaba et al., 2013).

Akutt myeloid leukemi (AML) Akutt myeloid leukemi er en kreft i leukemiske stamceller (LSC) med rask progresjon. Det er preget av overproduksjon av umodne myeloidceller i benmargen som fortrenger normale hematopoietiske stamceller (HSC) (Indian J Hematol Blood Transfus. 2017).

DNA-metylering er en kovalent modifikasjon som er kritisk for regulering av genuttrykk i en lang rekke biologiske sammenhenger (Jaenisch og Bird, 2003; Bergman og Cedar, 2013). Metylering av DNA på cytosiner er en viktig mekanisme for å dempe genuttrykk, og cytosin-demetylering er nødvendig for genaktivering (Ito et al., 2011; He et al., 2011). DNA-metylering spiller viktige roller i en rekke cellulære prosesser, inkludert genomisk imprinting, X-kromosominaktivering og regulering av genuttrykk (Bird 2002).

Den ti-elleve translokasjonsfamilien (Tet) av metylcytosindioksygenaser, som inkluderer Tet1-, Tet2- og Tet3-enzymer, har nylig blitt implisert i DNA-demetylering, den konverterer 5-metylcytosin (5mC) til 5-hydroksymetylcytosin (5hmC) så vel som til 5 -formylcytosin og 5-karboksylcytosin (Tahiliani et al., 2009; Ito et al., 2010; Guo et al., 2011a). 5hmC har blitt foreslått å fungere som et mellomprodukt i demetylering og reparasjonsmaskineriet for baseeksisjon (Guo et al., 2011a).

Tet-proteiner inneholder flere konserverte domener (Tahiliani et al. 2009), inkludert et CXXC-domene som har høy affinitet for grupperte umetylerte CpG-dinukleotider og et katalytisk domene som er typisk for Fe(II)- og 2-oksoglutarat (2OG)-avhengige dioksygenaser (Loenarz og Schofield 2011) ), mutasjon av jernbindende steder av Tet-proteiner opphever deres enzymatiske aktiviteter (Tahiliani et al. 2009; Ito et al. 2010). I tillegg undertrykker 2-hydroksiglutarat (2-HG), en konkurrerende hemmer av 2OG-avhengige dioksygenaser, den katalytiske aktiviteten til Tet-proteiner (W Xu et al. 2011). Både fullt metylert og hemimetylert DNA i en CG eller ikke-CG kontekst kan tjene som underlag for TET1 (Tahiliani et al. 2009; Ficz et al. 2011; Pastor et al. 2011). I tumorceller blir det normale mønsteret for DNA-metylering ofte endret, noe som resulterer i global hypometylering av genomet i forbindelse med hypermetylering på CpG-øyene innenfor promotørene av kritiske gener som tumorundertrykkere (Esteller, 2008).

TET1-genet ble opprinnelig identifisert ved akutt myeloid leukemi (AML) som en fusjonspartner av histonen H3 Lys 4 (H3K4) metyltransferase MLL (leukemi med blandet avstamning) (Ono et al. 2002; Lorsbach et al. 2003). TET1 er betydelig oppregulert og spiller en onkogen rolle i MLL-omorganisert leukemi, noe som gjør TET1 til et potensielt mål for behandling av denne formen for hematopoetisk malignitet (Huang et al., 2013). Tet1 er rikelig uttrykt i hematopoietiske stam-/stamceller (HSC/HPC-er) og differensierte linjer som B-celler og myeloidceller (Huang et al., 2013; Li et al., 2011; Moran-Crusio et al., 2011)