Tanulmány az AMG 986 biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére egészséges önkénteseknél és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Befogadási kritériumok

• Az alany tájékozott beleegyezését adta a vizsgálatra jellemző tevékenységek/eljárások megkezdése előtt.
• ≥ 18 és ≤ 55 év közötti férfi és női alanyok, akiknek a kórelőzménye vagy bizonyítéka nem mutatott klinikailag jelentős egészségügyi rendellenességet a vizsgáló és az Amgen orvos által meghatározottak szerint (csak az A és B részben)
• Testtömegindex (BMI) 18 és 35 kg/m^2 között, beleértve a szűrést.
• A fizikális vizsgálat, beleértve az életjeleket, a klinikai laboratóriumi értékeket és az elektrokardiogramot (EKG), klinikailag elfogadható a vizsgáló számára. Az egészséges önkénteseknél észlelt kóros leleteket és a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a váratlan leleteket a vizsgálatba való felvétel előtt megvitatják az Amgennel.
• A nőknek nem szaporodási képességűeknek kell lenniük (azaz posztmenopauzás)
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati készítmény (AMG 986 vagy placebo) utolsó adagjának beadása után 11 hétig alkalmazzák a hatékony fogamzásgátlás elfogadható módszerét. A hatékony születésszabályozás elfogadható módszerei közé tartozik a szexuális absztinencia; vazektómia és olyan vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy nincs sperma a spermában; vagy spermicid tartalmú óvszer (férfiak) védőmódszerekkel (rekeszizom, nyaki sapka vagy nyakszivacs), hormonális fogamzásgátlás vagy IUS (nők) kombinálva.
• A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól a vizsgálat alatt a vizsgálati készítmény (AMG 986 vagy placebo) utolsó adagjának beadását követő 11 hétig.
• Ez a felvételi feltétel csak a B és C rész kohorszaira vonatkozik. Mielőtt bevonnák a vizsgálatba, az alanyokat szűrő echokardiogramon vetik alá, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a következő paraméterek pontosan mérhetők: bal kamrai végszisztolés és végdiasztolés térfogatok, bal pitvari végszisztolés és végdiasztolés térfogatok, ejekciós frakció, frakció rövidülése , valamint end-systolés septum és posterior falvastagság.

A C részhez

További felvételi kritériumok HFrEF-betegek számára:

• Az alanynak 18 és 85 év közöttinek kell lennie, a szívelégtelenség diagnózisát ≥ 3 hónapja igazolták, és legalább 4 hétig stabil állapotban kell lennie.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 40% echokardiogrammal, radionuklid-ventrikulográfiával, szívmágneses rezonancia képalkotással vagy kontrasztos ventrikulográfiával igazolva a randomizálást megelőző 12 hónapon belül.
• A New York Heart Association (NYHA) II. vagy III. osztálya a szűrővizsgálaton
• Szinuszritmus
• N-terminális pro b-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintje ≥ 250 pg/ml
• A betegeket a randomizálás előtt legalább 4 hétig stabil, optimális farmakológiai terápiával kezelik. A HFrEF kezelése legalább béta-blokkolókat (carvedilol, metoprolol-szukcinát vagy bisoprolol) és RAAS-gátlót (ACEi, ARB vagy sacubitril/valzartán) foglal magában.

További felvételi kritériumok HFpEF-betegek számára:

• Az alanynak 18 és 85 év közöttinek kell lennie, a szívelégtelenség diagnózisa ≥ 3 hónapja igazolható, és legalább 4 hétig stabil állapotban kell lennie.
• LVEF ≥ 50% echokardiogrammal, radionuklid-ventrikulográfiával, szívmágneses rezonancia képalkotással vagy kontrasztos ventrikulográfiával igazolva a randomizálást megelőző 12 hónapon belül.
• Az LVEF a múltban soha nem volt ≤ 40%.
• NYHA II. vagy III. osztály a szűrővizsgálaton
• Szinuszritmus
• NT-proBNP szint ≥ 250 pg/ml
• A betegeket a randomizálás előtt legalább 4 hétig stabil, optimális farmakológiai terápiával kezelik. A HFpEF kezelése legalább 40 mg furoszemidnek megfelelő napi adag diuretikumot tartalmaz.
• Az A, B és C részben szereplő alanyok esetében: A nőknek negatív eredményt kell adni mind a szűrés (szérum), mind az -1. napi (szérum vagy vizelet) terhességi teszten.

Kizárási kritériumok

• Jelenleg egy másik vizsgálati eszközben vagy gyógyszervizsgálatban részesül kezelésben, vagy kevesebb, mint 30 nap vagy 5 felezési idő (amelyik hosszabb), attól kezdve, hogy a vizsgálati készítmény első adagjának beadása előtt egy másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal végzett kezelést befejezték ( AMG 986 vagy placebo).
• Női alanyok, akik szoptatnak/szoptatnak, vagy akik szoptatást terveznek a vizsgálat alatt a vizsgálati készítmény (AMG 986 vagy placebo) utolsó adagjának beadása után 11 hétig.
• Férfi alanyok olyan partnerekkel, akik terhesek vagy terhességet terveznek, miközben az alany a vizsgálati készítmény utolsó adagjának (AMG 986 vagy placebo) beadása után 11 hétig tart.
• Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok.
• A vizsgálat A és B részében szereplő alanyok: becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) a szűrési időszakban kevesebb, mint 60 ml/perc/1,73 m^2 az étrend becsült módosítása vesebetegségben (MDRD) képlet alapján számítva.
• Aktuális vagy korábbi rosszindulatú daganat a randomizálást követő 5 éven belül, kivéve a nem melanómás bőrrákokat, a méhnyak- vagy mellvezetéki in situ karcinómát, valamint a prosztata I. vagy IIa stádiumú adenokarcinómáját (definíció szerint T1, T2a vagy T2b, N0, M0 dokumentált szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) < 20 ng/ml és Gleason pontszám ≤ 7) az American Joint Committee on Cancer (AJCC) primer tumor, regionális nyirokcsomók és távoli metasztázis rendszer szerint.
• Pozitív eredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV), az antitestek, a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C antitestek (HepCAb) tekintetében.
• Az alany ismerten érzékeny az adagolás során beadandó bármely termékre vagy összetevőre.
• Az alany, aki valószínűleg nem áll rendelkezésre az összes protokoll által előírt tanulmányi látogatás vagy eljárás elvégzésére, és/vagy az összes szükséges vizsgálati eljárás betartására az alany és a vizsgáló legjobb tudása szerint.
• Bármely egyéb klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség anamnézisében vagy bizonyítékában, kivéve a fent vázoltakat, amelyek a vizsgáló vagy az amgeni orvos véleménye szerint, ha konzultálnak vele, kockázatot jelentenek az alany biztonságára, vagy zavarják a vizsgálat értékelését, eljárásait. vagy befejezése.
• Az alany korábban részt vett ebben a vizsgálatban, vagy korábban volt kitéve AMG 986-nak.
• Erős CYP3A4 gátlók egyidejű vagy korábbi alkalmazása a vizsgálat 1. napját követő 14 napon belül, beleértve (nem kizárólagosan): makrolid antibiotikumok (pl. klaritromicin, telitromicin), gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, vorikonazol), vírusellenes szerek (pl. ritonavir, szakinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Grapefruit vagy grapefruittermékek és egyéb olyan élelmiszerek egyidejű vagy előzetes fogyasztása, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4-et a vizsgálat 1. napját követő 7 napon belül.
• Erős CYP3A4 induktorok egyidejű vagy korábbi alkalmazása a vizsgálatot követő 28 napon belül 1. nap, beleértve (nem kizárólagosan): fenitoint, karbamazepint, rifampint, rifabutint, rifapentint, fenobarbitált. Az alanyok nem szedhetnek orbáncfüvet sem.
• Erős P-glikoprotein inhibitorok egyidejű vagy korábbi alkalmazása a vizsgálat 1. napjától számított 28 napon belül, beleértve (nem kizárólagosan): elacridart és valspodart.
• Minden gyógynövény-kiegészítőt, vitamint és táplálék-kiegészítőt, amelyet az 1. napon történő adagolást (és adott esetben a folyamatos használatot) megelőző 30 napban vettek be, a PI-nek és az Amgen Medical Monitornak át kell tekintenie és jóvá kell hagynia.
• Az 1-6. módosítás hatálya alá tartozó alanyok esetében, ideértve: QTc > 450 msec vagy hosszú QT-szindróma anamnézisében/bizonyítékaiban.
• Tervezett elektív műtét a vizsgálat befejezését követő 30 napon belül vagy a vörösvértest-paraméterek normál értékre való visszatérése előtt.
• Véradás ≥ 500 ml az 1. napot követő 60 napon belül.
• A szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy < 90 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm vagy < 60 Hgmm, a beiratkozás előtt 2 külön alkalommal mérve (csak az A és B részben).
• Pulzusszám ≥ 100 ütés percenként 5 perc pihenés vagy kezeletlen tüneti bradyarrhythmia után a felvételt megelőző 1 hónapon belül.
• Az A és B rész esetében: Troponin I a szűrésnél > a normálérték felső határa (ULN).
• A Vizsgáló véleménye szerint olyan feltétel, amely veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott hozzájárulását vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Nem hajlandó vagy nem tud tartózkodni a nikotint vagy dohányt tartalmazó termékektől (beleértve, de nem kizárólagosan: tubákot, rágódohányt, szivart, cigarettát, pipát vagy nikotintapaszt) a szűrési időszak alatt és a vizsgálat időtartama alatt.
• Azok az alanyok, akik nem akarják vagy nem tudják napi 1 egységre korlátozni az alkoholfogyasztást (1 egység = 1 ital és 1 ital 12 uncia normál sörnek, 8-9 uncia maláta likőrnek, 5 uncia bornak vagy 1,5 uncia 80-nak felel meg proof desztillált szeszes italok).
• Pozitív vizelet-kábítószer-szűréssel vagy alkohol kilégzési teszttel rendelkező alanyok.
• Ismert kábítószer- vagy alkoholfogyasztás.
• Foszfodiészteráz 5 (PDE5) gátlók, köztük (nem kizárólagosan) avanafil, szildenafil, tadalafil, vardenafil egyidejű alkalmazása.
• Az értágító szerek egyidejű alkalmazása egészséges alanyoknál az A és B részben, ami a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan vérnyomáseséshez vezethet a vizsgálati készítménnyel kombinálva.
• Súlyos, nem korrigált szívbillentyű-betegség vagy hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, aktív szívizomgyulladás, konstriktív szívburokgyulladás vagy klinikailag jelentős veleszületett szívbetegség.
• A vizsgálat C. részében szereplő alanyok esetében: eGFR a 30 ml/perc/1,732 m^2-nél kisebb szűrési időszakban az MDRD képlet alapján számítva.
• A vizsgálat C. részében szereplő alanyok esetében: szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy < 100 Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás > 110 Hgmm vagy < 60 Hgmm, 2 külön alkalommal a beiratkozás előtt.
• A vizsgálat C részében szereplő alanyok esetében: troponin I > ULN, ha akut kardiovaszkuláris eseményre is van bizonyíték.
• A 7. módosítás C. részébe beiratkozott alanyok esetében: QTc > 500 msec vagy hosszú QT-szindróma anamnézisében/bizonyítékaiban.