Исследование по оценке безопасности и переносимости AMG 986 у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью

Критерии включения

• Субъект предоставил информированное согласие до начала каких-либо действий/процедур, связанных с исследованием.
• Субъекты мужского и женского пола в возрасте от ≥ 18 до ≤ 55 лет без анамнеза или признаков клинически значимых медицинских расстройств, определенных исследователем и врачом Amgen (только части A и B)
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 35 кг/м^2 включительно на момент скрининга.
• Физикальное обследование, включая жизненные показатели, клинические лабораторные показатели и электрокардиограммы (ЭКГ), является клинически приемлемым для исследователя. Аномальные результаты у здоровых добровольцев и неожиданные результаты у пациентов с сердечной недостаточностью будут обсуждаться с Amgen до включения в исследование.
• Женщины должны быть нерепродуктивными (т.е. в постменопаузе).
• Мужчины должны согласиться практиковать приемлемый метод эффективного контроля над рождаемостью во время исследования в течение 11 недель после получения последней дозы исследуемого продукта (AMG 986 или плацебо). Приемлемые методы эффективного контроля над рождаемостью включают половое воздержание; вазэктомия и тестирование, показывающее отсутствие сперматозоидов в сперме; или презерватив со спермицидом (мужчины) в сочетании с барьерными методами (диафрагма, цервикальный колпачок или шеечная губка), гормональными противозачаточными средствами или ВМС (женщины).
• Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы во время исследования в течение 11 недель после получения последней дозы исследуемого продукта (AMG 986 или плацебо).
• Этот критерий включения применяется только к когортам частей B и C. Перед включением в исследование испытуемые проходят скрининговую эхокардиограмму, чтобы убедиться, что следующие параметры могут быть точно измерены: конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого предсердия, фракция выброса, фракция укорочения. , а также толщину конечно-систолической перегородки и задней стенки.

Для части С

Дополнительные критерии включения для пациентов с СНнФВ:

• Субъект должен быть в возрасте от 18 до 85 лет, иметь диагноз СН, подтвержденный медицинскими записями в течение ≥ 3 месяцев, и находиться в стабильном состоянии не менее 4 недель.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, подтвержденная эхокардиограммой, радионуклидной вентрикулографией, магнитно-резонансной томографией сердца или контрастной вентрикулографией в течение 12 месяцев до рандомизации.
• Класс II или III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при скрининге
• Синусовый ритм
• Уровень N-концевого натрийуретического пептида типа b (NT-proBNP) ≥ 250 пг/мл
• Пациентов будут лечить стабильной оптимальной фармакологической терапией в течение как минимум 4 недель до рандомизации. Лечение СНнФВ включает как минимум бета-блокаторы (карведилол, метопролола сукцинат или бисопролол) и ингибиторы РААС (иАПФ, БРА или сакубитрил/валсартан).

Дополнительные критерии включения для пациентов с HFpEF:

• Субъект должен быть в возрасте от 18 до 85 лет, иметь диагноз СН, подтвержденный медицинскими записями в течение ≥ 3 месяцев, и находиться в стабильном состоянии не менее 4 недель.
• ФВ ЛЖ ≥ 50%, подтвержденная эхокардиограммой, радионуклидной вентрикулографией, магнитно-резонансной томографией сердца или контрастной вентрикулографией в течение 12 месяцев до рандомизации.
• ФВ ЛЖ никогда не была ≤ 40% в прошлом
• Класс II или III по NYHA при скрининге
• Синусовый ритм
• Уровень NT-proBNP ≥ 250 пг/мл
• Пациентов будут лечить стабильной оптимальной фармакологической терапией в течение как минимум 4 недель до рандомизации. Лечение HFpEF включает по крайней мере суточную дозу диуретиков, эквивалентную 40 мг фуросемида.
• Для субъектов в частях A, B и C: женщины должны иметь отрицательные результаты как скринингового (сыворотка), так и первого дня (сыворотка или моча) тестов на беременность.

Критерий исключения

• В настоящее время проходит лечение в другом исследуемом устройстве или в другом исследуемом лекарственном средстве или менее 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента прекращения лечения на другом исследуемом изделии или в исследовании(ях) лекарственного средства до получения первой дозы исследуемого продукта ( AMG 986 или плацебо).
• Субъекты женского пола, которые кормят грудью/кормят грудью или планируют кормить грудью во время исследования в течение 11 недель после получения последней дозы исследуемого продукта (AMG 986 или плацебо).
• Субъекты мужского пола с партнершами, которые беременны или планируют забеременеть, пока субъект находится в исследовании, в течение 11 недель после получения последней дозы исследуемого продукта (AMG 986 или плацебо).
• Женские субъекты репродуктивного потенциала.
• Субъекты в частях A и B исследования: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в период скрининга менее 60 мл/мин/1,73 м^2 как рассчитано с использованием предполагаемой формулы модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD).
• Текущее или предшествующее злокачественное новообразование в течение 5 лет после рандомизации, за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки или молочной железы in situ и аденокарциномы предстательной железы Стадия I или IIa (определяется как T1, T2a или T2b, N0, M0 с задокументированный сывороточный простатоспецифический антиген (PSA) < 20 нг/мл и оценка по шкале Глисона ≤ 7) по данным Американского объединенного комитета по раку (AJCC) первичная опухоль, регионарные лимфатические узлы и система отдаленных метастазов.
• Положительные результаты на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела гепатита С (HepCAb).
• Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования.
• Субъект, вероятно, будет недоступен для завершения всех обязательных визитов или процедур исследования, требуемых протоколом, и/или для соблюдения всех необходимых процедур исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.
• История или доказательства любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания, за исключением перечисленных выше, которые, по мнению исследователя или врача Amgen, в случае консультации могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке исследования, процедурам или завершение.
• Субъект ранее участвовал в этом исследовании или ранее подвергался воздействию AMG 986.
• Одновременное или предварительное применение сильных ингибиторов CYP3A4 в течение 14 дней после первого дня исследования, включая (не ограничиваясь): макролидные антибиотики (например, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты (например, итраконазол, вориконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), нефазодон.
• Одновременный или предшествующий прием грейпфрута или продуктов из грейпфрута и других продуктов, которые, как известно, ингибируют CYP3A4, в течение 7 дней после первого дня исследования.
• Одновременное или предшествующее использование сильных индукторов CYP3A4 в течение 28 дней исследования, День 1, включая (не ограничиваясь): фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал. Субъектам также не следует принимать зверобой.
• Одновременное или предшествующее использование сильных ингибиторов Р-гликопротеина в течение 28 дней после первого дня исследования, включая (не ограничиваясь): элакридар и валсподар.
• Все травяные добавки, витамины и пищевые добавки, принятые в течение последних 30 дней до дозирования в День 1 (и, при необходимости, продолжение использования), должны быть проверены и одобрены ИП и медицинским монитором Amgen.
• Для субъектов, зарегистрированных в соответствии с Поправками 1–6 включительно: QTc > 450 мс или наличие в анамнезе/свидетельства синдрома удлиненного интервала QT.
• Плановая плановая операция в течение 30 дней после завершения исследования или до возвращения параметров эритроцитов к нормальным значениям.
• Донорство крови ≥ 500 мл в течение 60 дней после 1-го дня.
• Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст. или < 60 мм рт. ст., оцененное в 2 отдельных случаях до включения в исследование (только части A и B).
• ЧСС ≥ 100 ударов в минуту после 5 минут отдыха или нелеченая симптоматическая брадиаритмия в течение 1 месяца до включения в исследование.
• Для частей A и B: тропонин I при скрининге > верхней границы нормы (ВГН).
• По мнению исследователя, состояние, которое ставит под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие или соблюдать процедуры исследования.
• Нежелание или невозможность воздерживаться от никотинсодержащих или табачных изделий (включая, помимо прочего: нюхательный табак, жевательный табак, сигары, сигареты, трубки или никотиновые пластыри) на протяжении всего периода скрининга и на протяжении всего исследования.
• Субъекты, которые не хотят или не могут ограничить потребление алкоголя до 1 единицы в день (1 единица = 1 порция, а 1 порция эквивалентна 12 унциям обычного пива, 8–9 унциям солодового ликера, 5 унциям вина или 1,5 унциям 80 крепкий дистиллированный спирт).
• Субъекты с положительным тестом на наркотики в моче или тестом на алкоголь в выдыхаемом воздухе.
• Известная история злоупотребления наркотиками или алкоголем.
• Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), включая (не ограничиваясь) аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил.
• Одновременное использование сосудорасширяющих средств здоровыми субъектами в частях A и B, которое, по мнению исследователя, потенциально может привести к снижению артериального давления в сочетании с исследуемым продуктом.
• Тяжелый некорригированный порок сердца или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, активный миокардит, констриктивный перикардит или клинически значимый врожденный порок сердца.
• Для субъектов в части C исследования: рСКФ в период скрининга менее 30 мл/мин/1,732 м^2. как рассчитано по формуле MDRD.
• Для субъектов в части C исследования: систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или < 100 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст. или < 60 мм рт. ст., оцененное в 2 отдельных случаях до включения в исследование.
• Для субъектов в части C исследования: тропонин I > ВГН, если также имеются признаки острого сердечно-сосудистого события.
• Для субъектов, включенных в Часть C в соответствии с Поправкой 7: QTc > 500 мс или история/свидетельство синдрома удлиненного интервала QT.