Estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade do AMG 986 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com insuficiência cardíaca

Critério de inclusão

• O sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino ≥ 18 a ≤ 55 anos de idade sem histórico ou evidência de distúrbios médicos clinicamente relevantes, conforme determinado pelo investigador e pelo médico da Amgen (somente Partes A e B)
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m^2, inclusive, na triagem.
• O exame físico, incluindo sinais vitais, valores laboratoriais clínicos e eletrocardiogramas (ECGs), são clinicamente aceitáveis ​​para o investigador. Achados anormais em voluntários saudáveis ​​e achados inesperados em pacientes com insuficiência cardíaca serão discutidos com a Amgen antes da inclusão no estudo.
• As mulheres devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa)
• Os homens devem concordar em praticar um método aceitável de controle de natalidade eficaz durante o estudo até 11 semanas após receber a última dose do produto experimental (AMG 986 ou placebo). Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade eficaz incluem abstinência sexual; vasectomia e testes que mostram que não há esperma no sêmen; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com métodos de barreira (diafragma, capuz cervical ou esponja cervical), controle de natalidade hormonal ou SIU (mulheres).
• Os homens devem estar dispostos a se abster de doar esperma durante o estudo até 11 semanas após receberem a última dose do produto experimental (AMG 986 ou placebo).
• Este critério de inclusão aplica-se apenas às coortes das Partes B e C. Antes da inclusão no estudo, os indivíduos serão submetidos a um ecocardiograma de triagem para garantir que os seguintes parâmetros possam ser medidos com precisão: volumes sistólicos e diastólicos finais do ventrículo esquerdo, volumes sistólicos e diastólicos finais do átrio esquerdo, fração de ejeção, encurtamento da fração e espessura do septo sistólico final e da parede posterior.

Para Parte C

Critérios adicionais de inclusão para pacientes com ICFEr:

• O indivíduo deve ter entre 18 e 85 anos de idade, ter um diagnóstico de IC confirmado por registros médicos por ≥ 3 meses e estar em condição estável por pelo menos 4 semanas.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤ 40% confirmada por ecocardiograma, ventriculografia com radionuclídeos, ressonância magnética cardíaca ou ventriculografia com contraste dentro de 12 meses antes da randomização.
• New York Heart Association (NYHA) classe II ou III na triagem
• Ritmo sinusal
• N-terminal pro b-tipo de peptídeo natriurético (NT-proBNP) nível ≥ 250 pg/ml
• Os pacientes serão tratados com terapia farmacológica estável e otimizada por no mínimo 4 semanas antes da randomização. O tratamento da ICFER inclui pelo menos betabloqueadores (carvedilol, succinato de metoprolol ou bisoprolol) e um inibidor do SRAA (iECA, BRA ou sacubitril/valsartana).

Critérios adicionais de inclusão para pacientes com ICFEP:

• O indivíduo deve ter idade de 18 a 85 anos, diagnóstico de IC confirmado por registros médicos por ≥ 3 meses e estar em condição estável por pelo menos 4 semanas.
• FEVE ≥ 50% confirmada por ecocardiograma, ventriculografia com radionuclídeo, ressonância magnética cardíaca ou ventriculografia com contraste dentro de 12 meses antes da randomização.
• FEVE nunca ≤ 40% no passado
• NYHA classe II ou III na triagem
• Ritmo sinusal
• Nível de NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• Os pacientes serão tratados com terapia farmacológica estável e otimizada por no mínimo 4 semanas antes da randomização. O tratamento da ICFEP inclui pelo menos uma dose diária de diuréticos equivalente a 40 mg de furosemida.
• Para assuntos nas Partes A, B e C: As mulheres devem ter resultados negativos para os testes de gravidez de triagem (soro) e dia -1 (soro ou urina)

Critério de exclusão

• Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou menos de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento antes de receber a primeira dose do produto experimental ( AMG 986 ou placebo).
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando/amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo por 11 semanas após receberem a última dose do produto experimental (AMG 986 ou placebo).
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras que estão grávidas ou planejando engravidar enquanto o indivíduo está em estudo até 11 semanas após receber a última dose do produto experimental (AMG 986 ou placebo).
• Sujeitos femininos com potencial reprodutivo.
• Indivíduos nas Partes A e B do estudo: taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) dentro do período de triagem de menos de 60 mL/min/1,73m^2 conforme calculado usando a fórmula estimada de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
• Malignidade atual ou anterior dentro de 5 anos após a randomização, com exceção de câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal cervical ou mamário in situ e adenocarcinoma da próstata Estágio I ou IIa (definido como T1, T2a ou T2b, N0, M0 com antígeno específico da próstata (PSA) sérico documentado < 20 ng/mL e escore de Gleason ≤ 7) de acordo com o tumor primário, linfonodos regionais e sistema de metástase distante do American Joint Committee on Cancer (AJCC).
• Resultados positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpos, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da hepatite C (HepCAb).
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem.
• Sujeito provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa, com exceção dos descritos acima que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultados, representariam um risco à segurança do participante ou interfeririam na avaliação e nos procedimentos do estudo ou conclusão.
• O sujeito entrou anteriormente neste estudo ou foi exposto anteriormente ao AMG 986.
• Uso concomitante ou anterior de inibidores potentes do CYP3A4 dentro de 14 dias do Dia 1 do estudo, incluindo (não limitado a): antibióticos macrólidos (por exemplo, claritromicina, telitromicina), antifúngicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol), antivirais (por exemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodona.
• Ingestão concomitante ou anterior de toranja ou produtos derivados de toranja e outros alimentos que são conhecidos por inibir o CYP3A4 dentro de 7 dias do dia 1 do estudo.
• Uso concomitante ou anterior de indutores fortes de CYP3A4 dentro de 28 dias do estudo Dia 1, incluindo (não limitado a): fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital. Os indivíduos também não devem tomar erva de São João.
• Uso concomitante ou anterior de fortes inibidores da glicoproteína P dentro de 28 dias do dia 1 do estudo, incluindo (não limitado a): elacridar e valspodar.
• Todos os suplementos de ervas, vitaminas e suplementos nutricionais tomados nos últimos 30 dias antes da dosagem no Dia 1 (e uso continuado, se apropriado) devem ser revisados ​​e aprovados pelo PI e pelo Amgen Medical Monitor.
• Para indivíduos inscritos nas Emendas 1-6, inclusive: QTc > 450 ms ou história/evidência de síndrome do QT longo.
• Cirurgia eletiva planejada dentro de 30 dias após a conclusão do estudo ou antes do retorno dos parâmetros dos glóbulos vermelhos aos valores normais.
• Doação de sangue ≥ 500 mL dentro de 60 dias do Dia 1.
• Pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou < 90 mmHg, ou pressão arterial diastólica > 95 mmHg ou < 60 mmHg, avaliada em 2 ocasiões separadas antes da inscrição (somente Partes A e B).
• Frequência cardíaca ≥ 100 batimentos por minuto após 5 minutos de repouso ou uma bradiarritmia sintomática não tratada dentro de 1 mês antes da inscrição.
• Para as Partes A e B: Troponina I na triagem > limite superior do normal (LSN).
• Na opinião do Investigador, uma condição que compromete a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito ou de cumprir os procedimentos do estudo.
• Não querer ou não poder abster-se de produtos contendo nicotina ou tabaco (incluindo, entre outros: rapé, tabaco de mascar, charutos, cigarros, cachimbos ou adesivos de nicotina) durante o período de triagem e durante o estudo.
• Indivíduos que não desejam ou não podem limitar o consumo de álcool a 1 unidade/dia (1 unidade = 1 bebida e 1 bebida equivale a 12 onças de cerveja normal, 8 a 9 onças de licor de malte, 5 onças de vinho ou 1,5 onças de 80 aguardentes destiladas à prova).
• Indivíduos com triagem positiva de drogas na urina ou teste alcoólico no bafômetro.
• História conhecida de abuso de drogas ou álcool.
• Uso concomitante de inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5), incluindo (não limitado a) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• O uso concomitante de vasodilatadores por indivíduos saudáveis ​​nas Partes A e B que, na opinião do investigador, poderia potencialmente levar a uma queda na pressão arterial em combinação com o produto sob investigação.
• Doença cardíaca valvular grave não corrigida ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, miocardite ativa, pericardite constritiva ou doença cardíaca congênita clinicamente significativa.
• Para indivíduos na Parte C do estudo: eGFR dentro do período de triagem de menos de 30 mL/min/1,732m^2 calculado usando a fórmula MDRD.
• Para indivíduos na Parte C do estudo: pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou < 100 mmHg, ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg ou < 60 mmHg, avaliada em 2 ocasiões separadas antes da inscrição.
• Para indivíduos na Parte C do estudo: troponina I > LSN se também houver evidência de um evento cardiovascular agudo.
• Para indivíduos inscritos na Parte C sob a Emenda 7: QTc > 500 ms ou história/evidência de síndrome do QT longo.