Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de AMG 986 en voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca

Criterios de inclusión

• El sujeto ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Sujetos masculinos y femeninos de ≥ 18 a ≤ 55 años sin antecedentes ni evidencia de trastornos médicos clínicamente relevantes según lo determinado por el investigador y el médico de Amgen (Partes A y B únicamente)
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m^2, inclusive, en la selección.
• El examen físico, incluidos los signos vitales, los valores de laboratorio clínico y los electrocardiogramas (ECG), son clínicamente aceptables para el investigador. Los hallazgos anormales en voluntarios sanos y los hallazgos inesperados en pacientes con insuficiencia cardíaca se discutirán con Amgen antes de la inscripción en el estudio.
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas)
• Los hombres deben aceptar practicar un método aceptable de control de la natalidad efectivo durante el estudio hasta 11 semanas después de recibir la última dosis del producto en investigación (AMG 986 o placebo). Los métodos aceptables de control de la natalidad efectivo incluyen la abstinencia sexual; vasectomía y pruebas que muestren que no hay espermatozoides en el semen; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con métodos de barrera (diafragma, capuchón cervical o esponja cervical), anticonceptivo hormonal o SIU (mujeres).
• Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el estudio hasta 11 semanas después de recibir la última dosis del producto en investigación (AMG 986 o placebo).
• Este criterio de inclusión solo se aplica a las cohortes de las Partes B y C. Antes de la inclusión en el estudio, los sujetos se someterán a un ecocardiograma de detección para garantizar que los siguientes parámetros se puedan medir con precisión: volúmenes sistólicos y diastólicos finales del ventrículo izquierdo, volúmenes sistólicos y diastólicos finales de la aurícula izquierda, fracción de eyección, fracción de acortamiento , y grosor de la pared posterior y del tabique sistólico final.

Para la Parte C

Criterios de inclusión adicionales para pacientes con HFrEF:

• El sujeto debe tener entre 18 y 85 años, tener un diagnóstico de IC confirmado por registros médicos durante ≥ 3 meses y estar en condición estable durante al menos 4 semanas.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40 % confirmada por ecocardiograma, ventriculografía con radionúclidos, resonancia magnética cardíaca o ventriculografía con contraste dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.
• Clase II o III de la New York Heart Association (NYHA) en la selección
• Ritmo sinusal
• Nivel de péptido natriurético tipo b N-terminal pro (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• Los pacientes serán tratados con una terapia farmacológica óptima y estable durante un mínimo de 4 semanas antes de la aleatorización. El tratamiento de la HFrEF incluye al menos bloqueadores beta (carvedilol, succinato de metoprolol o bisoprolol) y un inhibidor del SRAA (IECA, ARB o sacubitrilo/valsartán).

Criterios de inclusión adicionales para pacientes con HFpEF:

• El sujeto debe tener entre 18 y 85 años de edad, tener un diagnóstico de IC confirmado por registros médicos durante ≥ 3 meses y estar en condición estable durante al menos 4 semanas.
• FEVI ≥ 50 % confirmada por ecocardiograma, ventriculografía con radionúclidos, resonancia magnética cardíaca o ventriculografía con contraste dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.
• FEVI nunca ≤ 40% en el pasado
• NYHA clase II o III en la selección
• Ritmo sinusal
• Nivel de NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• Los pacientes serán tratados con una terapia farmacológica óptima y estable durante un mínimo de 4 semanas antes de la aleatorización. El tratamiento de la HFpEF incluye al menos una dosis diaria de diuréticos equivalente a 40 mg de furosemida.
• Para sujetos en las Partes A, B y C: Las mujeres deben tener resultados negativos tanto para la prueba de detección (suero) como para las pruebas de embarazo del día -1 (suero u orina).

Criterio de exclusión

• Actualmente recibe tratamiento en otro dispositivo en investigación o estudio de medicamentos, o menos de 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo), desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo en investigación o estudio de medicamentos antes de recibir la primera dosis del producto en investigación ( AMG 986 o placebo).
• Sujetos femeninos que están lactando/amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 11 semanas después de recibir la última dosis del producto en investigación (AMG 986 o placebo).
• Sujetos masculinos con parejas embarazadas o que planean quedar embarazadas mientras el sujeto está en estudio hasta 11 semanas después de recibir la última dosis del producto en investigación (AMG 986 o placebo).
• Sujetos femeninos con potencial reproductivo.
• Sujetos en las Partes A y B del estudio: tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) dentro del período de selección de menos de 60 ml/min/1,73 m^2 calculado usando la fórmula estimada de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD).
• Neoplasia maligna actual o anterior dentro de los 5 años posteriores a la aleatorización, con la excepción de cánceres de piel no melanoma, carcinoma ductal de mama o cervical in situ y adenocarcinoma de próstata en estadio I o IIa (definido como T1, T2a o T2b, N0, M0 con Antígeno prostático específico (PSA) sérico documentado < 20 ng/ml y puntuación de Gleason ≤ 7) según el tumor primario, los ganglios linfáticos regionales y el sistema de metástasis a distancia del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC).
• Resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos de la hepatitis C (HepCAb).
• El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
• Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos, con la excepción de los descritos anteriormente que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación o los procedimientos del estudio. o finalización.
• El sujeto ha entrado previamente en este estudio o ha estado expuesto previamente a AMG 986.
• Uso simultáneo o previo de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días posteriores al día 1 del estudio, incluidos (no limitados a): antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina, telitromicina), antifúngicos (p. ej., itraconazol, voriconazol), antivirales (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodona.
• Ingestión simultánea o previa de toronja o productos de toronja y otros alimentos que se sabe que inhiben CYP3A4 dentro de los 7 días del estudio Día 1.
• Uso simultáneo o previo de inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 28 días del día 1 del estudio, incluidos (no limitados a): fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital. Los sujetos tampoco deben tomar la hierba de San Juan.
• Uso simultáneo o previo de inhibidores potentes de la glicoproteína P dentro de los 28 días del día 1 del estudio, incluidos (sin limitarse a): elacridar y valspodar.
• Todos los suplementos a base de hierbas, vitaminas y suplementos nutricionales tomados en los últimos 30 días antes de la dosificación del Día 1 (y el uso continuado, si corresponde), deben ser revisados ​​y aprobados por el PI y Amgen Medical Monitor.
• Para sujetos inscritos bajo las Enmiendas 1-6, inclusive: QTc > 450 ms o antecedentes/evidencia de síndrome de QT largo.
• Cirugía electiva planificada dentro de los 30 días posteriores a la finalización del estudio o antes de que los parámetros de glóbulos rojos regresen a los valores normales.
• Donación de sangre ≥ 500 mL dentro de los 60 días del Día 1.
• Presión arterial sistólica > 150 mmHg o < 90 mmHg, o presión arterial diastólica > 95 mmHg o < 60 mmHg, evaluada en 2 ocasiones distintas antes de la inscripción (Partes A y B únicamente).
• Frecuencia cardíaca ≥ 100 latidos por minuto después de 5 minutos de descanso o bradiarritmia sintomática no tratada en el mes anterior a la inscripción.
• Para las Partes A y B: Troponina I en la selección > límite superior normal (LSN).
• En opinión del Investigador, una condición que compromete la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito o para cumplir con los procedimientos del estudio.
• No querer o no poder abstenerse de consumir productos que contengan nicotina o tabaco (incluidos, entre otros, rapé, tabaco de mascar, puros, cigarrillos, pipas o parches de nicotina) durante el período de selección y durante la duración del estudio.
• Sujetos que no quieren o no pueden limitar el consumo de alcohol a 1 unidad/día (1 unidad = 1 bebida y 1 bebida equivale a 12 onzas de cerveza normal, 8 a 9 onzas de licor de malta, 5 onzas de vino o 1,5 onzas de 80 alcoholes destilados).
• Sujetos con prueba de detección de drogas en orina o prueba de aliento con alcohol positiva.
• Antecedentes conocidos de abuso de drogas o alcohol.
• Uso concurrente de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) que incluyen (sin limitarse a) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• El uso simultáneo de vasodilatadores por parte de sujetos sanos en las Partes A y B que, en opinión del investigador, podría conducir potencialmente a una caída de la presión arterial en combinación con el producto en investigación.
• Cardiopatía valvular grave no corregida o miocardiopatía obstructiva hipertrófica, miocarditis activa, pericarditis constrictiva o cardiopatía congénita clínicamente significativa.
• Para sujetos en la Parte C del estudio: eGFR dentro del período de selección de menos de 30 mL/min/1.732m^2 calculado utilizando la fórmula MDRD.
• Para sujetos en la Parte C del estudio: Presión arterial sistólica > 160 mmHg o < 100 mmHg, o presión arterial diastólica > 110 mmHg o < 60 mmHg, evaluada en 2 ocasiones separadas antes de la inscripción.
• Para sujetos en la Parte C del estudio: troponina I > ULN si también hay evidencia de un evento cardiovascular agudo.
• Para sujetos inscritos en la Parte C bajo la Enmienda 7: QTc > 500 ms o antecedentes/evidencia de síndrome de QT largo.