Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję AMG 986 u zdrowych ochotników i pacjentów z niewydolnością serca

Kryteria przyjęcia

• Uczestnik udzielił świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
• Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku od ≥ 18 do ≤ 55 lat, bez wywiadu lub dowodów istotnych klinicznie zaburzeń medycznych, określonych przez badacza i lekarza firmy Amgen (tylko części A i B)
• Wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 35 kg/m^2 włącznie w momencie badania przesiewowego.
• Badanie fizykalne, w tym parametry życiowe, kliniczne wartości laboratoryjne i elektrokardiogramy (EKG), są klinicznie akceptowalne dla badacza. Nieprawidłowe wyniki u zdrowych ochotników i nieoczekiwane wyniki u pacjentów z niewydolnością serca zostaną omówione z firmą Amgen przed włączeniem do badania.
• Kobiety muszą mieć potencjał niereprodukcyjny (tj. po menopauzie)
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na praktykowanie akceptowalnej metody skutecznej kontroli urodzeń podczas badania przez 11 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu (AMG 986 lub placebo). Akceptowalne metody skutecznej kontroli urodzeń obejmują abstynencję seksualną; wazektomia i badanie wykazujące brak plemników w nasieniu; lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym (mężczyźni) w połączeniu z metodami barierowymi (diafragma, kapturek naszyjkowy lub gąbka naszyjkowa), hormonalną kontrolą urodzeń lub IUS (kobiety).
• Mężczyźni muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas badania przez 11 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu (AMG 986 lub placebo).
• To kryterium włączenia dotyczy tylko kohort części B i C. Przed włączeniem do badania uczestnicy zostaną poddani skriningowemu badaniu echokardiograficznemu, aby upewnić się, że można dokładnie zmierzyć następujące parametry: objętość końcowoskurczowa i końcoworozkurczowa lewej komory, objętość końcowoskurczowa i końcoworozkurczowa lewego przedsionka, frakcja wyrzutowa, skrócenie frakcji oraz grubość końcowoskurczowej przegrody i ściany tylnej.

Dla części C

Dodatkowe kryteria włączenia dla pacjentów z HFrEF:

• Pacjent musi być w wieku od 18 do 85 lat, mieć rozpoznanie HF potwierdzone dokumentacją medyczną od ≥ 3 miesięcy i być w stabilnym stanie przez co najmniej 4 tygodnie.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40% potwierdzona za pomocą echokardiogramu, ventrikulografii radionuklidów, rezonansu magnetycznego serca lub ventrikulografii z kontrastem w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.
• New York Heart Association (NYHA) klasa II lub III podczas badań przesiewowych
• Rytm zatokowy
• Poziom N-końcowego pro peptydu natriuretycznego typu b (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• Pacjenci będą leczeni stabilną, optymalną terapią farmakologiczną przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. Leczenie HFrEF obejmuje co najmniej beta-adrenolityki (karwedilol, bursztynian metoprololu lub bisoprolol) oraz inhibitor RAAS (ACEi, ARB lub sakubitryl/walsartan).

Dodatkowe kryteria włączenia dla pacjentów z HFpEF:

• Pacjent musi być w wieku od 18 do 85 lat, mieć rozpoznanie HF potwierdzone dokumentacją medyczną od ≥ 3 miesięcy i być w stabilnym stanie przez co najmniej 4 tygodnie.
• LVEF ≥ 50% potwierdzona za pomocą echokardiogramu, ventrikulografii radioizotopowej, rezonansu magnetycznego serca lub ventrikulografii z kontrastem w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.
• LVEF nigdy nie ≤ 40% w przeszłości
• II lub III klasa NYHA podczas badań przesiewowych
• Rytm zatokowy
• poziom NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• Pacjenci będą leczeni stabilną, optymalną terapią farmakologiczną przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją. Leczenie HFpEF obejmuje co najmniej dzienną dawkę diuretyków odpowiadającą 40 mg furosemidu.
• Dla pacjentek w Części A, B i C: Kobiety muszą mieć negatywne wyniki zarówno testu ciążowego (surowica), jak i dnia -1 (surowica lub mocz)

Kryteria wyłączenia

• Obecnie otrzymujący leczenie w ramach innego eksperymentalnego urządzenia lub badania leku lub mniej niż 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od zakończenia leczenia innym badanym urządzeniem lub badaniem leku przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego produktu ( AMG 986 lub placebo).
• Kobiety karmiące piersią/karmiące piersią lub planujące karmienie piersią podczas badania przez 11 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu (AMG 986 lub placebo).
• Mężczyźni z partnerami, którzy są w ciąży lub planują zajść w ciążę, podczas gdy uczestniczka jest w badaniu przez 11 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu (AMG 986 lub placebo).
• Kobiety o potencjale reprodukcyjnym.
• Osoby w części A i B badania: szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) w okresie przesiewowym poniżej 60 ml/min/1,73m^2 jak obliczono przy użyciu szacunkowej formuły modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
• Aktualny lub wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od randomizacji, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, raka przewodowego in situ szyjki macicy lub piersi oraz gruczolakoraka gruczołu krokowego w stadium I lub IIa (zdefiniowanym jako T1, T2a lub T2b, N0, M0 z udokumentowane stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy < 20 ng/ml i wynik Gleasona ≤ 7) na guz pierwotny Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC), regionalne węzły chłonne i układ przerzutów odległych.
• Pozytywne wyniki na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przeciwciał, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HepCAb).
• Pacjent ma znaną wrażliwość na którykolwiek z produktów lub składników, które mają być podawane podczas dawkowania.
• Uczestnik prawdopodobnie nie będzie w stanie ukończyć wszystkich wizyt studyjnych lub procedur wymaganych w protokole i/lub przestrzegać wszystkich wymaganych procedur badawczych zgodnie z najlepszą wiedzą uczestnika i badacza.
• Historia lub dowód jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby, z wyjątkiem opisanych powyżej, które w opinii badacza lub lekarza firmy Amgen, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników lub zakłócać ocenę badania, procedury lub zakończenie.
• Uczestnik wcześniej brał udział w tym badaniu lub był wcześniej narażony na działanie AMG 986.
• Jednoczesne lub wcześniejsze stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 14 dni od dnia 1 badania, w tym (nie wyłącznie): antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, telitromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, worykonazol), leki przeciwwirusowe (np. rytonawir, sakwinawir, indynawir, nelfinawir), nefazodon.
• Jednoczesne lub wcześniejsze spożycie grejpfruta lub produktów grejpfrutowych i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują CYP3A4 w ciągu 7 dni od pierwszego dnia badania.
• Równoczesne lub wcześniejsze stosowanie silnych induktorów CYP3A4 w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania, w tym (nie wyłącznie): fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital. Badani nie powinni również przyjmować ziela dziurawca.
• Równoczesne lub wcześniejsze stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania, w tym (bez ograniczeń): elacridar i valspodar.
• Wszystkie suplementy ziołowe, witaminy i suplementy odżywcze przyjmowane w ciągu ostatnich 30 dni przed podaniem dawki w dniu 1 (i dalsze stosowanie, jeśli to właściwe), muszą zostać sprawdzone i zatwierdzone przez PI i firmę Amgen Medical Monitor.
• Dla pacjentów włączonych na podstawie Poprawek 1-6 włącznie: QTc > 450 ms lub historia/dowody na zespół długiego QT.
• Planowana planowa operacja w ciągu 30 dni od zakończenia badania lub przed powrotem parametrów krwinek czerwonych do wartości prawidłowych.
• Oddanie krwi ≥ 500 ml w ciągu 60 dni od dnia 1.
• Skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub < 90 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mmHg lub < 60 mmHg, mierzone dwukrotnie przed włączeniem (tylko część A i B).
• Tętno ≥ 100 uderzeń na minutę po 5 minutach odpoczynku lub nieleczona objawowa bradyarytmia w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania.
• Dla Części A i B: Troponina I podczas badania przesiewowego > górna granica normy (GGN).
• W opinii badacza stan, który zagraża zdolności badanego do wyrażenia świadomej pisemnej zgody lub przestrzegania procedur badania.
• Niechęć lub niezdolność do powstrzymania się od nikotyny lub produktów zawierających tytoń (w tym między innymi: tabaki, tytoniu do żucia, cygar, papierosów, fajek lub plastrów nikotynowych) przez cały okres przesiewowy i podczas trwania badania.
• Osoby, które nie chcą lub nie mogą ograniczyć spożycia alkoholu do 1 jednostki dziennie (1 jednostka = 1 napój, a 1 napój odpowiada 12 uncjom zwykłego piwa, 8 do 9 uncji likieru słodowego, 5 uncji wina lub 1,5 uncji 80 spirytus destylowany).
• Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność narkotyków w moczu lub alkomatem w wydychanym powietrzu.
• Znana historia nadużywania narkotyków lub alkoholu.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5), w tym (bez ograniczeń) awanafilu, syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu.
• Jednoczesne stosowanie leków rozszerzających naczynia krwionośne przez osoby zdrowe w części A i B, które w opinii badacza mogłoby potencjalnie prowadzić do obniżenia ciśnienia krwi w połączeniu z badanym produktem.
• Ciężka nieskorygowana wada zastawkowa serca lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu, czynne zapalenie mięśnia sercowego, zaciskające zapalenie osierdzia lub klinicznie istotna wrodzona wada serca.
• Dla osób w części C badania: eGFR w okresie przesiewowym poniżej 30 ml/min/1,732m^2 obliczone za pomocą wzoru MDRD.
• Dla pacjentów w części C badania: Skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub < 100 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 110 mmHg lub < 60 mmHg, oceniane przy 2 różnych okazjach przed włączeniem do badania.
• Dla pacjentów w części C badania: troponina I > ULN, jeśli istnieją również dowody na ostry incydent sercowo-naczyniowy.
• Dla pacjentów włączonych do Części C zgodnie z Poprawką 7: QTc > 500 ms lub historia/dowody na zespół długiego QT.