Tutkimus AMG 986:n turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi terveillä vapaaehtoisilla ja sydämen vajaatoimintapotilailla

Sisällyttämiskriteerit

• Tutkittava on antanut tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimuskohtaisen toiminnan/toimenpiteen aloittamista.
• Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat ≥ 18 - ≤ 55-vuotiaita, joilla ei ole historiaa tai näyttöä kliinisesti merkittävistä lääketieteellisistä häiriöistä tutkijan ja Amgenin lääkärin määrittämänä (vain osat A ja B)
• Painoindeksi (BMI) seulonnassa 18-35 kg/m^2, mukaan lukien.
• Fyysinen tutkimus, mukaan lukien elintoiminnot, kliiniset laboratorioarvot ja EKG:t, on tutkijalle kliinisesti hyväksyttävä. Terveiden vapaaehtoisten poikkeavista löydöksistä ja sydämen vajaatoimintapotilaiden odottamattomista löydöksistä keskustellaan Amgenin kanssa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Naisten tulee olla lisääntymiskyvyttömiä (eli postmenopausaalisia)
• Miesten on suostuttava harjoittamaan hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana 11 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen (AMG 986 tai lumelääke) saamisen jälkeen. Hyväksyttäviä tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat seksuaalinen pidättyvyys; vasektomia ja testit, jotka osoittavat, ettei siemennesteessä ole siittiöitä; tai spermisidiä sisältävä kondomi (miehet) yhdistettynä estemenetelmiin (kalvo, kohdunkaulan korkki tai kohdunkaulan sieni), hormonaalinen ehkäisy tai IUS (naiset).
• Miesten on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen aikana 11 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen (AMG 986 tai lumelääke) saamisen jälkeen.
• Tämä sisällyttämiskriteeri koskee vain osan B ja C kohortteja. Ennen tutkimukseen ottamista koehenkilöille tehdään seulontakaikukäyrä sen varmistamiseksi, että seuraavat parametrit voidaan mitata tarkasti: vasemman kammion loppusystolinen ja loppudiastolinen tilavuus, vasemman eteisen loppusystolinen ja loppudiastolinen tilavuus, ejektiofraktio, fraktion lyheneminen ja loppusystolinen väliseinä ja takaseinämän paksuus.

Osaa C varten

Lisäkriteerit HFrEF-potilaille:

• Tutkittavan on oltava 18–85-vuotias, hänellä on oltava HF-diagnoosi, joka on vahvistettu potilastietojen perusteella vähintään 3 kuukauden ajalta, ja hänen on oltava vakaassa tilassa vähintään 4 viikkoa.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 % varmistettu kaikukardiografialla, radionuklidiventrikulografialla, sydämen magneettikuvauksella tai kontrastiventrikulografialla 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai III seulonnassa
• Sinusrytmi
• N-terminaalisen pro b-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) taso ≥ 250 pg/ml
• Potilaita hoidetaan vakaalla, optimaalisella farmakologisella hoidolla vähintään 4 viikon ajan ennen satunnaistamista. HFrEF:n hoitoon kuuluu ainakin beetasalpaajia (karvediloli, metoprololisukkinaatti tai bisoprololi) ja RAAS-estäjää (ACEi, ARB tai sacubitril/valsartaan).

Lisäkriteerit HFpEF-potilaille:

• Tutkittavan on oltava 18–85-vuotias, hänellä on oltava HF-diagnoosi, joka on vahvistettu potilastietojen perusteella vähintään 3 kuukauden ajalta, ja hänen on oltava vakaassa tilassa vähintään 4 viikkoa.
• LVEF ≥ 50 % vahvistettu sydämen kaikukuvauksella, radionuklidiventrikulografialla, sydämen magneettikuvauksella tai kontrastiventrikulografialla 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• LVEF ei koskaan ollut ≤ 40 % aiemmin
• NYHA luokka II tai III seulonnassa
• Sinusrytmi
• NT-proBNP-taso ≥ 250 pg/ml
• Potilaita hoidetaan vakaalla, optimaalisella farmakologisella hoidolla vähintään 4 viikon ajan ennen satunnaistamista. HFpEF:n hoitoon kuuluu vähintään 40 mg furosemidia vastaava päivittäinen diureettiannos.
• Osien A, B ja C kohteet: Naisilla on oltava negatiiviset tulokset sekä seulonnasta (seerumi) että päivän -1 (seerumi tai virtsa) raskaustesteistä

Poissulkemiskriteerit

• Tällä hetkellä hoitoa toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella, tai alle 30 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi), sen jälkeen, kun hoito toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella on lopetettu ennen ensimmäisen annoksen tutkimusvalmistetta ( AMG 986 tai lumelääke).
• Naispuoliset koehenkilöt, jotka imettävät/imettävät tai jotka suunnittelevat imettämistä tutkimuksen aikana 11 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen (AMG 986 tai lumelääke) saamisen jälkeen.
• Miespuoliset koehenkilöt, joiden kumppanit ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta koehenkilön ollessa tutkimuksessa 11 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen (AMG 986 tai lumelääke) saamisesta.
• Lisääntymiskykyiset naiset.
• Koehenkilöt tutkimuksen osissa A ja B: arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) seulontajakson aikana alle 60 ml/min/1,73 m^2 laskettuna käyttämällä arvioitua ruokavalion muutos munuaissairaudessa (MDRD) -kaavaa.
• Nykyinen tai aiempi pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä satunnaistamisesta, lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää, kohdunkaulan tai rintatiehyiden syöpää in situ ja eturauhasen adenokarsinoomaa, vaihe I tai IIa (määritelty T1, T2a tai T2b, N0, M0 dokumentoitu seerumin eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) < 20 ng/ml ja Gleasonin pistemäärä ≤ 7) American Joint Committee on Cancer (AJCC) primaarisen kasvaimen, alueellisten imusolmukkeiden ja etäpesäkejärjestelmän mukaan.
• Positiiviset tulokset ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), vasta-aineille, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineille (HepCAb).
• Potilaalla tiedetään olevan herkkyys jollekin valmisteelle tai ainesosalle, joka annetaan annostelun aikana.
• Tutkittava, joka ei todennäköisesti ole käytettävissä suorittamaan kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimusmenettelyjä kohteen ja tutkijan parhaan tietämyksen mukaan.
• Aiemmat tai todisteet mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta, lukuun ottamatta yllä mainittuja, jotka tutkijan tai Amgen-lääkärin näkemyksen mukaan, jos sitä kuullaan, aiheuttaisivat riskin tutkittavan turvallisuudelle tai häiritsisivät tutkimuksen arviointia, menettelyjä tai valmistuminen.
• Kohde on aiemmin osallistunut tähän tutkimukseen tai altistunut aiemmin AMG 986:lle.
• Vahvojen CYP3A4-estäjien samanaikainen tai aikaisempi käyttö 14 päivän kuluessa tutkimuspäivästä 1, mukaan lukien (ei rajoittuen): makrolidiantibiootit (esim. klaritromysiini, telitromysiini), sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli, vorikonatsoli), viruslääkkeet (esim. ritonaviiri, sakinaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri), nefatsodoni.
• Greipin tai greippituotteiden ja muiden sellaisten elintarvikkeiden, joiden tiedetään estävän CYP3A4:ää, samanaikainen tai aiempi nauttiminen 7 päivän kuluessa tutkimuspäivästä 1.
• Vahvojen CYP3A4:n indusoijien samanaikainen tai aiempi käyttö 28 päivän kuluessa tutkimuksen päivästä 1. Mukaan lukien (ei rajoittuen): fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali. Koehenkilöt eivät myöskään saa ottaa mäkikuismaa.
• Voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien samanaikainen tai aiempi käyttö 28 päivän kuluessa tutkimuspäivästä 1, mukaan lukien (ei rajoittuen): elacridar ja valspodar.
• Kaikki rohdosvalmisteet, vitamiinit ja ravintolisät, jotka on otettu viimeisen 30 päivän aikana ennen annostelua päivänä 1 (ja tarvittaessa jatkuvaa käyttöä), on tarkastettava ja hyväksyttävä PI:n ja Amgen Medical Monitorin toimesta.
• Muutosten 1–6 mukaiset potilaat, mukaan lukien: QTc > 450 ms tai historia/todiste pitkän QT-oireyhtymästä.
• Suunniteltu valinnainen leikkaus 30 päivän sisällä tutkimuksen päättymisestä tai ennen punasoluparametrien palautumista normaaleihin arvoihin.
• Verenluovutus ≥ 500 ml 60 päivän sisällä päivästä 1.
• Systolinen verenpaine > 150 mmHg tai < 90 mmHg tai diastolinen verenpaine > 95 mmHg tai < 60 mmHg, mitattuna kahdessa eri yhteydessä ennen ilmoittautumista (vain osat A ja B).
• Syke ≥ 100 lyöntiä minuutissa 5 minuutin tauon jälkeen tai hoitamattoman oireisen bradyarytmian jälkeen kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Osat A ja B: Troponiini I seulonnassa > normaalin yläraja (ULN).
• Tutkijan mielestä ehto, joka vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus tai noudattaa tutkimusmenettelyjä.
• Ei halua tai pysty pidättäytymään nikotiinia tai tupakkaa sisältävistä tuotteista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: nuuska, purutupakka, sikarit, savukkeet, piiput tai nikotiinilaastarit) koko seulontajakson ja tutkimuksen ajan.
• Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty rajoittamaan alkoholin kulutusta yhteen yksikköön päivässä (1 yksikkö = 1 juoma ja 1 juoma vastaa 12 unssia tavallista olutta, 8-9 unssia mallasviinaa, 5 unssia viiniä tai 1,5 unssia 80 todiste tislatusta alkoholista).
• Koehenkilöt, joilla on positiivinen virtsan huumetesti tai alkoholihengitystie.
• Tunnettu huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö.
• Fosfodiesteraasi 5:n (PDE5) estäjien, mukaan lukien (ei rajoittuen) avanafiilin, sildenafiilin, tadalafiilin ja vardenafiilin, samanaikainen käyttö.
• Verisuonia laajentavien aineiden samanaikainen käyttö osissa A ja B, mikä voi tutkijan mielestä mahdollisesti johtaa verenpaineen laskuun yhdessä tutkimustuotteen kanssa.
• Vaikea korjaamaton sydänläppäsairaus tai hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, aktiivinen sydänlihastulehdus, constriktiivinen perikardiitti tai kliinisesti merkittävä synnynnäinen sydänsairaus.
• Tutkimuksen osan C kohteet: eGFR seulontajakson aikana alle 30 ml/min/1,732 m^2 laskettuna MDRD-kaavalla.
• Tutkimuksen osan C koehenkilöt: Systolinen verenpaine > 160 mmHg tai < 100 mmHg tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg tai < 60 mmHg, mitattuna kahdessa eri yhteydessä ennen ilmoittautumista.
• Tutkimuksen osassa C: troponiini I > ULN, jos on myös näyttöä akuutista kardiovaskulaarisesta tapahtumasta.
• Koehenkilöt, jotka on merkitty osaan C tarkistuksen 7 mukaisesti: QTc > 500 ms tai historia/todiste pitkän QT-oireyhtymästä.