Studie for å evaluere sikkerheten og toleransen til AMG 986 hos friske frivillige og hjertesviktpasienter

Inklusjonskriterier

• Forsøkspersonen har gitt informert samtykke før oppstart av studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer.
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 til ≤ 55 år gamle uten historie eller bevis på klinisk relevante medisinske lidelser som bestemt av utforskeren og Amgen-legen (kun del A og B)
• Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 35 kg/m^2, inkludert, ved screening.
• Fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn, kliniske laboratorieverdier og elektrokardiogrammer (EKG) er klinisk akseptable for etterforskeren. Unormale funn for friske frivillige og uventede funn for pasienter med hjertesvikt vil bli diskutert med Amgen før studieregistrering.
• Kvinner må være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal)
• Menn må gå med på å praktisere en akseptabel metode for effektiv prevensjon mens de er på studie i 11 uker etter å ha mottatt den siste dosen av undersøkelsesproduktet (AMG 986 eller placebo). Akseptable metoder for effektiv prevensjon inkluderer seksuell avholdenhet; vasektomi og testing som viser at det ikke er sædceller i sæden; eller et kondom med sæddrepende middel (menn) i kombinasjon med barrieremetoder (membran, cervical cap eller cervical svamp), hormonell prevensjon eller IUS (kvinner).
• Menn må være villige til å avstå fra sæddonasjon mens de er på studie i 11 uker etter å ha mottatt den siste dosen av undersøkelsesproduktet (AMG 986 eller placebo).
• Dette inkluderingskriteriet gjelder kun for del B- og C-kohorter. Før inkludering i studien vil forsøkspersonene gjennomgå et screening-ekkokardiogram for å sikre at følgende parametere kan måles nøyaktig: venstre ventrikkel endesystoliske og endediastoliske volumer, venstre atrie endesystoliske og endediastoliske volumer, ejeksjonsfraksjon, fraksjonsforkorting , og endesystolisk septal og bakre veggtykkelse.

For del C

Ytterligere inkluderingskriterier for HFrEF-pasienter:

• Forsøkspersonen må være i alderen 18 til 85 år, ha en HF-diagnose bekreftet i journal i ≥ 3 måneder, og være i stabil tilstand i minst 4 uker.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 % bekreftet ved ekkokardiogram, radionuklidventrikulografi, hjertemagnetisk resonansavbildning eller kontrastventrikulografi innen 12 måneder før randomisering.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III ved screening
• Sinus rytme
• N-terminal pro b-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) nivå ≥ 250 pg/ml
• Pasientene vil bli behandlet med stabil, optimal farmakologisk terapi i minimum 4 uker før randomisering. Behandling av HFrEF inkluderer minst betablokkere (karvedilol, metoprololsuksinat eller bisoprolol) og en RAAS-hemmer (ACEi, ARB eller sacubitril/valsartan).

Ytterligere inkluderingskriterier for HFpEF-pasienter:

• Forsøkspersonen må være i alderen 18 til 85 år, ha en HF-diagnose bekreftet i journal i ≥ 3 måneder, og være i stabil tilstand i minst 4 uker.
• LVEF ≥ 50 % bekreftet ved ekkokardiogram, radionuklidventrikulografi, hjertemagnetisk resonansavbildning eller kontrastventrikulografi innen 12 måneder før randomisering.
• LVEF aldri ≤ 40 % tidligere
• NYHA klasse II eller III ved screening
• Sinus rytme
• NT-proBNP nivå ≥ 250 pg/ml
• Pasientene vil bli behandlet med stabil, optimal farmakologisk terapi i minimum 4 uker før randomisering. Behandling av HFpEF inkluderer minst en daglig dose diuretika tilsvarende furosemid 40 mg.
• For forsøkspersoner i del A, B og C: Kvinner må ha negative resultater for både screening (serum) og dag -1 (serum eller urin) graviditetstester

Eksklusjonskriterier

• Mottar for øyeblikket behandling i en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie, eller mindre enn 30 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst), siden behandlingen ble avsluttet med en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie(r) før du mottar den første dosen av undersøkelsesproduktet ( AMG 986 eller placebo).
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer/ammer eller planlegger å amme mens de er på studie i 11 uker etter å ha mottatt den siste dosen av forsøksproduktet (AMG 986 eller placebo).
• Mannlige forsøkspersoner med partnere som er gravide eller planlegger å bli gravide mens forsøkspersonen er på studie i 11 uker etter å ha mottatt den siste dosen av forsøksproduktet (AMG 986 eller placebo).
• Kvinnelige subjekter med reproduktivt potensial.
• Forsøkspersoner i del A og B av studien: estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) innenfor screeningsperioden på mindre enn 60 ml/min/1,73m^2 som beregnet ved å bruke den estimerte formelen modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD).
• Nåværende eller tidligere malignitet innen 5 år etter randomisering, med unntak av ikke-melanom hudkreft, cervical eller bryst ductal carcinoma in situ og adenokarsinom i prostata Stadium I eller IIa (definert som T1, T2a eller T2b, N0, M0 med dokumentert serum prostata-spesifikt antigen (PSA) < 20 ng/mL og Gleason score ≤ 7) i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) primærtumor, regionale lymfeknuter og fjernmetastasesystem.
• Positive resultater for humant immunsviktvirus (HIV), antistoffer, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoffer (HepCAb).
• Personen har kjent følsomhet overfor noen av produktene eller komponentene som skal administreres under dosering.
• Emnet vil sannsynligvis ikke være tilgjengelig for å fullføre alle protokollen påkrevde studiebesøk eller prosedyrer, og/eller for å overholde alle nødvendige studieprosedyrer etter det beste faget og etterforskeren kjenner til.
• Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer med unntak av de som er skissert ovenfor, som etter etterforskerens eller Amgen-legens mening, hvis de konsulteres, ville utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller ferdigstillelse.
• Personen har tidligere deltatt i denne studien eller har tidligere vært eksponert for AMG 986.
• Samtidig eller tidligere bruk av sterke CYP3A4-hemmere innen 14 dager etter studiedag 1, inkludert (ikke begrenset til): makrolidantibiotika (f.eks. klaritromycin, telitromycin), soppdrepende midler (f.eks. itrakonazol, vorikonazol), antivirale midler (f.eks. ritonavir, sakinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Samtidig eller tidligere inntak av grapefrukt eller grapefruktprodukter og andre matvarer som er kjent for å hemme CYP3A4 innen 7 dager etter studiedag 1.
• Samtidig eller tidligere bruk av sterke CYP3A4-induktorer innen 28 dager etter studiedag 1, inkludert (ikke begrenset til): fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital. Forsøkspersoner bør heller ikke ta johannesurt.
• Samtidig eller tidligere bruk av sterke P-glykoproteinhemmere innen 28 dager etter studiedag 1, inkludert (ikke begrenset til): elacridar og valspodar.
• Alle urtetilskudd, vitaminer og kosttilskudd tatt i løpet av de siste 30 dagene før dosering på dag 1 (og fortsatt bruk, hvis aktuelt), må gjennomgås og godkjennes av PI og Amgen Medical Monitor.
• For forsøkspersoner som er registrert under endringene 1-6, inklusive: QTc > 450 msek eller historie/bevis på langt QT-syndrom.
• Planlagt elektiv kirurgi innen 30 dager etter avsluttet studie eller før tilbakeføring av parametre for røde blodlegemer til normale verdier.
• Bloddonasjon ≥ 500 ml innen 60 dager etter dag 1.
• Systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller < 90 mmHg, eller diastolisk blodtrykk > 95 mmHg eller < 60 mmHg, vurdert ved 2 separate anledninger før påmelding (kun del A og B).
• Hjertefrekvens ≥ 100 slag per minutt etter 5 minutters hvile eller en ubehandlet symptomatisk bradyarytmi innen 1 måned før registrering.
• For del A og B: Troponin I ved screening > øvre normalgrense (ULN).
• Etter etterforskerens mening, en tilstand som kompromitterer forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke eller til å overholde studieprosedyrer.
• Uvillig eller ute av stand til å avstå fra nikotin eller tobakksholdige produkter (inkludert, men ikke begrenset til: snus, tyggetobakk, sigarer, sigaretter, piper eller nikotinplaster) gjennom hele screeningsperioden og under varigheten av studien.
• Personer som er uvillige eller ute av stand til å begrense alkoholforbruket til 1 enheter/dag (1 enhet = 1 drink og 1 drink tilsvarer 12 gram vanlig øl, 8 til 9 gram maltbrennevin, 5 gram vin eller 1,5 gram av 80 gram bevis destillert brennevin).
• Personer med en positiv urinmedisinskrèkk eller alkoholpustetest.
• Kjent historie med narkotika- eller alkoholmisbruk.
• Samtidig bruk av fosfodiesterase 5 (PDE5)-hemmere inkludert (ikke begrenset til) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• Samtidig bruk av vasodilatorer av friske forsøkspersoner i del A og B som etter utrederens oppfatning potensielt kan føre til blodtrykksfall i kombinasjon med undersøkelsesprodukt.
• Alvorlig ukorrigert hjerteklaffsykdom, eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, aktiv myokarditt, konstriktiv perikarditt eller klinisk signifikant medfødt hjertesykdom.
• For forsøkspersoner i del C av studien: eGFR innenfor screeningsperioden på mindre enn 30 ml/min/1,732m^2 som beregnet ved hjelp av MDRD-formelen.
• For forsøkspersoner i del C av studien: Systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller < 100 mmHg, eller diastolisk blodtrykk > 110 mmHg eller < 60 mmHg, vurdert ved 2 separate anledninger før påmelding.
• For forsøkspersoner i del C av studien: troponin I > ULN hvis det også er tegn på en akutt kardiovaskulær hendelse.
• For forsøkspersoner som er registrert i del C under endring 7: QTc > 500 msek eller historie/bevis på langt QT-syndrom.