Studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'AMG 986 in volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca

Criterio di inclusione

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 55 anni senza storia o evidenza di disturbi medici clinicamente rilevanti come determinato dallo sperimentatore e dal medico di Amgen (solo parti A e B)
• Indice di massa corporea (BMI) tra 18 e 35 kg/m^2, inclusi, allo screening.
• L'esame fisico inclusi i segni vitali, i valori clinici di laboratorio e gli elettrocardiogrammi (ECG) sono clinicamente accettabili per lo sperimentatore. I risultati anomali per i volontari sani e i risultati inaspettati per i pazienti con insufficienza cardiaca saranno discussi con Amgen prima dell'arruolamento nello studio.
• Le donne devono essere di potenziale non riproduttivo (cioè, in postmenopausa)
• Gli uomini devono accettare di praticare un metodo accettabile di controllo delle nascite efficace durante lo studio fino a 11 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del prodotto sperimentale (AMG 986 o placebo). Metodi accettabili di efficace controllo delle nascite includono l'astinenza sessuale; vasectomia e test che mostrano che non ci sono spermatozoi nello sperma; o un preservativo con spermicida (uomini) in combinazione con metodi di barriera (diaframma, cappuccio cervicale o spugna cervicale), controllo delle nascite ormonale o IUS (donne).
• Gli uomini devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio fino a 11 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del prodotto sperimentale (AMG 986 o placebo).
• Questo criterio di inclusione si applica solo alle coorti delle Parti B e C. Prima dell'inclusione nello studio, i soggetti saranno sottoposti a un ecocardiogramma di screening per garantire che i seguenti parametri possano essere misurati con precisione: volumi telesistolici e telediastolici del ventricolo sinistro, volumi telesistolici e telediastolici dell'atrio sinistro, frazione di eiezione, accorciamento della frazione e spessore della parete settale e posteriore telesistolica.

Per la parte C

Ulteriori criteri di inclusione per i pazienti con HFrEF:

• Il soggetto deve avere un'età compresa tra 18 e 85 anni, avere una diagnosi di scompenso cardiaco confermata da cartelle cliniche per ≥ 3 mesi ed essere in condizioni stabili per almeno 4 settimane.
• - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40% confermata da ecocardiogramma, ventricolografia con radionuclidi, risonanza magnetica cardiaca o ventricolografia con mezzo di contrasto entro 12 mesi prima della randomizzazione.
• Classe II o III della New York Heart Association (NYHA) allo screening
• Ritmo sinusale
• Livello di peptide natriuretico di tipo b N-terminale pro (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• I pazienti saranno trattati con una terapia farmacologica stabile e ottimale per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. Il trattamento dell'HFrEF include almeno i beta-bloccanti (carvedilolo, metoprololo succinato o bisoprololo) e un inibitore del RAAS (ACEi, ARB o sacubitril/valsartan).

Ulteriori criteri di inclusione per i pazienti con HFpEF:

• Il soggetto deve avere un'età compresa tra 18 e 85 anni, avere una diagnosi di scompenso cardiaco confermata da cartelle cliniche per ≥ 3 mesi ed essere in condizioni stabili per almeno 4 settimane.
• LVEF ≥ 50% confermata da ecocardiogramma, ventricolografia con radionuclidi, risonanza magnetica cardiaca o ventricolografia con mezzo di contrasto entro 12 mesi prima della randomizzazione.
• LVEF mai ≤ 40% in passato
• Classe NYHA II o III allo screening
• Ritmo sinusale
• Livello di NT-proBNP ≥ 250 pg/ml
• I pazienti saranno trattati con una terapia farmacologica stabile e ottimale per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. Il trattamento dell'HFpEF include almeno una dose giornaliera di diuretici equivalente a furosemide 40 mg.
• Per i soggetti delle parti A, B e C: le donne devono avere risultati negativi sia per lo screening (siero) che per il giorno -1 (siero o urine) test di gravidanza

Criteri di esclusione

• Attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o meno di 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo), dal termine del trattamento su un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico prima di ricevere la prima dose del prodotto sperimentale ( AMG 986 o placebo).
• Soggetti di sesso femminile che stanno allattando/allattano o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 11 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del prodotto sperimentale (AMG 986 o placebo).
• Soggetti maschi con partner in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza mentre il soggetto è in studio per 11 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose del prodotto sperimentale (AMG 986 o placebo).
• Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo.
• Soggetti nelle parti A e B dello studio: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) entro il periodo di screening inferiore a 60 ml/min/1,73 m^2 come calcolato utilizzando la formula stimata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Tumore maligno in corso o pregresso entro 5 anni dalla randomizzazione, ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, carcinoma duttale cervicale o mammario in situ e adenocarcinoma della prostata stadio I o IIa (definito come T1, T2a o T2b, N0, M0 con antigene sierico specifico della prostata (PSA) < 20 ng/mL e punteggio di Gleason ≤ 7) secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumore primario, linfonodi regionali e sistema di metastasi a distanza.
• Risultati positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), anticorpi, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C (HepCAb).
• Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione.
• Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa ad eccezione di quelli descritti sopra che, a parere dello sperimentatore o del medico di Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione dello studio, le procedure o completamento.
• Il soggetto è già entrato in questo studio o è stato precedentemente esposto a AMG 986.
• Uso concomitante o precedente di potenti inibitori del CYP3A4 entro 14 giorni dal Giorno 1 dello studio, inclusi (non limitati a): antibiotici macrolidi (p. es., claritromicina, telitromicina), antimicotici (p. es., itraconazolo, voriconazolo), antivirali (p. es., ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodone.
• Ingestione concomitante o precedente di pompelmo o prodotti a base di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 entro 7 giorni dal giorno 1 dello studio.
• Uso concomitante o precedente di potenti induttori del CYP3A4 entro 28 giorni dal Giorno 1 dello studio, inclusi (non limitati a): fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentin, fenobarbital. Inoltre, i soggetti non dovrebbero assumere l'erba di San Giovanni.
• Uso concomitante o precedente di forti inibitori della glicoproteina P entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio, inclusi (non limitati a): elacridar e valspodar.
• Tutti gli integratori a base di erbe, le vitamine e i supplementi nutrizionali assunti negli ultimi 30 giorni prima della somministrazione del Giorno 1 (e l'uso continuato, se appropriato), devono essere rivisti e approvati dal PI e dall'Amgen Medical Monitor.
• Per i soggetti arruolati in base agli emendamenti 1-6, inclusi: QTc > 450 msec o anamnesi/evidenza di sindrome del QT lungo.
• Chirurgia elettiva pianificata entro 30 giorni dal completamento dello studio o prima del ritorno dei parametri dei globuli rossi a valori normali.
• Donazione di sangue ≥ 500 ml entro 60 giorni dal giorno 1.
• Pressione arteriosa sistolica> 150 mmHg o <90 mmHg o pressione arteriosa diastolica> 95 mmHg o <60 mmHg, valutata in 2 occasioni separate prima dell'arruolamento (solo parti A e B).
• Frequenza cardiaca ≥ 100 battiti al minuto dopo 5 minuti di riposo o bradiaritmia sintomatica non trattata entro 1 mese prima dell'arruolamento.
• Per le parti A e B: Troponina I allo screening > limite superiore della norma (ULN).
• A giudizio dello Sperimentatore, una condizione che compromette la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto o di rispettare le procedure dello studio.
• Riluttanza o impossibilità ad astenersi da prodotti contenenti nicotina o tabacco (inclusi ma non limitati a: tabacco da fiuto, tabacco da masticare, sigari, sigarette, pipe o cerotti alla nicotina) per tutto il periodo di screening e per la durata dello studio.
• Soggetti che non vogliono o non possono limitare il consumo di alcol a 1 unità al giorno (1 unità = 1 drink e 1 drink equivale a 12 once di birra normale, da 8 a 9 once di liquore al malto, 5 once di vino o 1,5 once di 80 distillati a prova).
• Soggetti con test antidroga sulle urine positivo o test dell'alcool.
• Storia nota di abuso di droghe o alcol.
• Uso concomitante di inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5) inclusi (non limitati a) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• Uso concomitante di vasodilatatori da parte di soggetti sani nelle Parti A e B che potrebbero, a parere dello sperimentatore, potenzialmente portare a un calo della pressione sanguigna in combinazione con il prodotto sperimentale.
• Grave cardiopatia valvolare non corretta o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, miocardite attiva, pericardite costrittiva o cardiopatia congenita clinicamente significativa.
• Per i soggetti nella Parte C dello studio: eGFR entro il periodo di screening inferiore a 30 ml/min/1,732 m^2 calcolato utilizzando la formula MDRD.
• Per i soggetti nella Parte C dello studio: pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o < 100 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg o < 60 mmHg, valutata in 2 occasioni separate prima dell'arruolamento.
• Per i soggetti nella Parte C dello studio: troponina I > ULN se vi è anche evidenza di un evento cardiovascolare acuto.
• Per i soggetti arruolati nella Parte C ai sensi dell'Emendamento 7: QTc > 500 msec o anamnesi/evidenza di sindrome del QT lungo.