Studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 986 bij gezonde vrijwilligers en patiënten met hartfalen

Inclusiecriteria

• De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van studiespecifieke activiteiten/procedures.
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 tot ≤ 55 jaar oud zonder voorgeschiedenis of bewijs van klinisch relevante medische aandoeningen zoals bepaald door de onderzoeker en de Amgen-arts (alleen deel A en B)
• Body mass index (BMI) tussen 18 en 35 kg/m^2, inclusief, bij screening.
• Lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, klinische laboratoriumwaarden en elektrocardiogrammen (ECG's) zijn klinisch aanvaardbaar voor de onderzoeker. Abnormale bevindingen bij gezonde vrijwilligers en onverwachte bevindingen bij proefpersonen met hartfalen zullen met Amgen worden besproken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Vrouwen moeten van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal)
• Mannen moeten ermee instemmen een aanvaardbare methode van effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de studie tot 11 weken na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksproduct (AMG 986 of placebo). Aanvaardbare methoden voor effectieve anticonceptie zijn onder meer seksuele onthouding; vasectomie en testen waaruit blijkt dat er geen sperma in het sperma zit; of een condoom met zaaddodend middel (mannen) in combinatie met barrièremiddelen (diafragma, cervixkapje of cervicaal sponsje), hormonale anticonceptie of spiraaltje (vrouwen).
• Mannen moeten bereid zijn om gedurende 11 weken na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksproduct (AMG 986 of placebo) bereid te zijn zich te onthouden van spermadonatie tijdens de studie.
• Dit inclusiecriterium geldt alleen voor cohorten Deel B en C. Voorafgaand aan opname in het onderzoek ondergaan proefpersonen een screening-echocardiogram om ervoor te zorgen dat de volgende parameters nauwkeurig kunnen worden gemeten: linker ventriculaire eind-systolische en eind-diastolische volumes, linker atriale eind-systolische en eind-diastolische volumes, ejectiefractie, fractieverkorting , en eind-systolische septum- en posterieure wanddikte.

Voor deel C

Aanvullende opnamecriteria voor HFrEF-patiënten:

• De proefpersoon moet tussen de 18 en 85 jaar oud zijn, een diagnose van HF hebben die door medische dossiers gedurende ≥ 3 maanden is bevestigd en gedurende ten minste 4 weken in een stabiele toestand verkeren.
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≤ 40% bevestigd door echocardiogram, radionuclide ventriculografie, cardiale magnetische resonantie beeldvorming of contrast ventriculografie binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II of III bij screening
• Sinus ritme
• N-terminaal pro b-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) niveau ≥ 250 pg/ml
• Patiënten zullen worden behandeld met stabiele, optimale farmacologische therapie gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Behandeling van HFrEF omvat ten minste bètablokkers (carvedilol, metoprololsuccinaat of bisoprolol) en een RAAS-remmer (ACEi, ARB of sacubitril/valsartan).

Aanvullende opnamecriteria voor HFpEF-patiënten:

• De proefpersoon moet tussen de 18 en 85 jaar oud zijn, een diagnose van HF hebben die door medische dossiers gedurende ≥ 3 maanden is bevestigd en gedurende ten minste 4 weken in een stabiele toestand verkeren.
• LVEF ≥ 50% bevestigd door echocardiogram, radionuclide ventriculografie, cardiale magnetische resonantie beeldvorming of contrast ventriculografie binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• LVEF nooit ≤ 40% in het verleden
• NYHA klasse II of III bij screening
• Sinus ritme
• NT-proBNP-spiegel ≥ 250 pg/ml
• Patiënten zullen worden behandeld met stabiele, optimale farmacologische therapie gedurende minimaal 4 weken voorafgaand aan randomisatie. De behandeling van HFpEF omvat ten minste een dagelijkse dosis diuretica gelijk aan 40 mg furosemide.
• Voor proefpersonen in deel A, B en C: Vrouwen moeten een negatief resultaat hebben voor zowel de screening (serum) als dag -1 (serum of urine) zwangerschapstest

Uitsluitingscriteria

• Momenteel onder behandeling in een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek, of minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), sinds het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoekshulpmiddel of geneesmiddelonderzoek(en) voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksproduct ( AMG 986 of placebo).
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven/borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de studie tot 11 weken na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksproduct (AMG 986 of placebo).
• Mannelijke proefpersonen met partners die zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden terwijl de proefpersoon in studie is tot 11 weken na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksproduct (AMG 986 of placebo).
• Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel.
• Proefpersonen in deel A en B van het onderzoek: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) binnen de screeningperiode van minder dan 60 ml/min/1,73 m^2 zoals berekend met behulp van de formule voor geschatte wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
• Huidige of eerdere maligniteit binnen 5 jaar na randomisatie, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, cervix- of mammacarcinoom in situ, en adenocarcinoom van de prostaat Stadium I of IIa (gedefinieerd als T1, T2a of T2b, N0, M0 met gedocumenteerd serum prostaatspecifiek antigeen (PSA) < 20 ng/ml en Gleason-score ≤ 7) volgens het American Joint Committee on Cancer (AJCC) primaire tumor, regionale lymfeklieren en metastasesysteem op afstand.
• Positieve resultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), antilichamen, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichamen (HepCAb).
• De patiënt heeft een bekende gevoeligheid voor een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend.
• Proefpersoon is waarschijnlijk niet beschikbaar om alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien en/of om alle vereiste onderzoeksprocedures naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker na te leven.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte, met uitzondering van de hierboven beschreven die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie van het onderzoek, procedures zou verstoren of voltooiing.
• Proefpersoon heeft eerder deelgenomen aan dit onderzoek of is eerder blootgesteld aan AMG 986.
• Gelijktijdig of eerder gebruik van sterke CYP3A4-remmers binnen 14 dagen na studiedag 1, waaronder (niet beperkt tot): macrolide-antibiotica (bijv. claritromycine, telitromycine), antischimmelmiddelen (bijv. itraconazol, voriconazol), antivirale middelen (bijv. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), nefazodon.
• Gelijktijdige of eerdere inname van grapefruit of grapefruitproducten en andere voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen binnen 7 dagen na studiedag 1.
• Gelijktijdig of eerder gebruik van sterke CYP3A4-inductoren binnen 28 dagen na studiedag 1, inclusief (niet beperkt tot): fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital. Onderwerpen mogen ook geen sint-janskruid gebruiken.
• Gelijktijdig of eerder gebruik van sterke P-glycoproteïneremmers binnen 28 dagen na studiedag 1, inclusief (niet beperkt tot): elacridar en valspodar.
• Alle kruidensupplementen, vitamines en voedingssupplementen die in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de dosering op dag 1 zijn ingenomen (en indien van toepassing voortgezet gebruik), moeten worden beoordeeld en goedgekeurd door de PI en Amgen Medical Monitor.
• Voor proefpersonen die zijn ingeschreven onder amendementen 1-6, inclusief: QTc > 450 msec of voorgeschiedenis/bewijs van lang-QT-syndroom.
• Geplande electieve chirurgie binnen 30 dagen na voltooiing van het onderzoek of voordat de parameters van de rode bloedcellen weer normaal zijn.
• Bloeddonatie ≥ 500 ml binnen 60 dagen na dag 1.
• Systolische bloeddruk > 150 mmHg of < 90 mmHg, of diastolische bloeddruk > 95 mmHg of < 60 mmHg, beoordeeld op 2 verschillende momenten voorafgaand aan inschrijving (alleen deel A en B).
• Hartslag ≥ 100 slagen per minuut na 5 minuten rust of een onbehandelde symptomatische bradyaritmie binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving.
• Voor delen A en B: troponine I bij screening > bovengrens van normaal (ULN).
• Naar de mening van de onderzoeker een aandoening die het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of om te voldoen aan onderzoeksprocedures, in gevaar brengt.
• Niet bereid of niet in staat om zich te onthouden van nicotine- of tabaksbevattende producten (inclusief maar niet beperkt tot: snuiftabak, pruimtabak, sigaren, sigaretten, pijpen of nicotinepleisters) gedurende de screeningperiode en voor de duur van het onderzoek.
• Proefpersonen die het alcoholgebruik niet willen of kunnen beperken tot 1 eenheid/dag (1 eenheid = 1 drankje en 1 drankje is gelijk aan 12 ons gewoon bier, 8 tot 9 ons moutlikeur, 5 ons wijn of 1,5 ons 80 bewijs gedistilleerde dranken).
• Proefpersonen met een positieve urine-drugstest of alcohol-ademtest.
• Bekende geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik.
• Gelijktijdig gebruik van fosfodiësterase 5 (PDE5)-remmers waaronder (niet beperkt tot) avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil.
• Gelijktijdig gebruik van vasodilatatoren door gezonde proefpersonen in Deel A en B dat naar de mening van de onderzoeker mogelijk zou kunnen leiden tot bloeddrukdaling in combinatie met het onderzoeksproduct.
• Ernstige niet-gecorrigeerde hartklepaandoening, of hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, actieve myocarditis, constrictieve pericarditis of klinisch significante aangeboren hartaandoening.
• Voor proefpersonen in deel C van het onderzoek: eGFR binnen de screeningperiode van minder dan 30 ml/min/1.732m^2 zoals berekend met behulp van de MDRD-formule.
• Voor proefpersonen in deel C van het onderzoek: systolische bloeddruk > 160 mmHg of < 100 mmHg, of diastolische bloeddruk > 110 mmHg of < 60 mmHg, beoordeeld op 2 afzonderlijke gelegenheden voorafgaand aan inschrijving.
• Voor proefpersonen in deel C van het onderzoek: troponine I > ULN als er ook aanwijzingen zijn voor een acuut cardiovasculair voorval.
• Voor proefpersonen die zijn ingeschreven in deel C onder amendement 7: QTc > 500 msec of voorgeschiedenis/bewijs van lang-QT-syndroom.